(E)-4-(3,5-二溴-4-羟基苯亚甲基氨基)-2,3-二甲基-1-苯基-1,2-二氢吡唑-5-酮的合成与表征

采用3,5-二溴-4-羟基苯乙醛与4-氨基安替比林以甲醇作为溶剂通过缩合反应合成了(E)-4-(3,5-二溴-4-羟基苯亚甲基氨基)-2,3-二甲基-1-苯基-1,2-二氢吡唑-5-酮。对所生成化合物采用乙醇进行结晶,5 d后获得浅黄色的晶体,其结构经X-射线单晶衍射表征,属单斜晶系,P21/c空间群,晶胞参数a=12.0197(11),b=10.8239(10),c=13.3921(12),β=94.870(2)°,V=1736.0(3)3,Z=4,D x=1.780 mg·m-3,θ=2.4~25.5°,μ=4.69 mm-1,T=295(2)K,利用傅里叶变换红外光谱仪得到产物的红外光谱图。

4-氨基-3,7-双(1H-四唑-5-基)-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,2,4]三嗪(DTTA)的晶体结构和热稳定性

为深入研究新型含能材料4-氨基-3,7-双(1H-四唑-5-基)-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,2,4]三嗪(DTTA)的相关性能。采用核磁共振谱(1H NMR、13C NMR)、红外光谱(IR)、高分辨质谱(HRMS)和X-射线单晶衍射仪等分析仪器对化合物的结构进行了表征。通过溶剂挥发的方式,在DMSO溶液中得到了DTTA的溶剂化物DTTA·2DMSO的晶体结构。结果表明:DTTA·2DMSO属于单斜晶系,空间群为P 21/n,a=4.630 2(5)?,b=23.278(3)?,c=17.069(2)?,140 K时晶体密度ρ=1.561 g·cm-3。测得其25℃下的粉末密度ρ=1.811 g·cm-3。采用Hirshfeld表面对晶体中各种近相互作用进行了分析,晶体内占主导地位的是N…H&H…N作用,占比高达52.4%。采用热重及差示扫描量热仪联用(TG-DSC)研究了DTTA的热分解性能,分解峰温为287℃。对DTTA的理论爆轰性能进行了研究,计算爆速为8 419 m·s-1,计算爆压为24.8 GPa。采用BAM感度测试仪测试了其冲击感度为24 J,摩擦感度大于360 N。用Kissinger法与Ozawa法分别计算了其活化能EK为200.25 kJ·mol-1,r为0.99,EO为199.38 kJ·mol-1,r为0.99。DTTA的综合性能较优异,可以作为一种有潜力的高能量密度炸药使用。

探索性有机化学实验教学——以2-氨基-5-乙基-1,3,4-噻二唑的合成为例

有机化学实验是制药工程专业重要的基础课之一,既是对有机化学理论课的补充,又是学习药学专业课的基础。本文以氨基硫脲和丙醛为原料,通过改变溶剂、氧化剂种类、反应温度、反应时间及反应物投料比筛选出最优反应条件,从而提高2-氨基-5-乙基-1,3,4-噻二唑的产率。通过本次实验,不仅有利于学生巩固理论知识,提高实验动手能力,培养学生热爱化学,热爱科研,激发探索性思维具有重要的作用。

5-苯基-1,2,4-噁二唑衍生物的合成及其作为乙酰辅酶A羧化酶抑制剂的生物活性

乙酰辅酶A羧化酶(Acetyl-CoA Carboxylase,ACC)是一种脂肪酸合成限速酶,是肿瘤治疗的热门靶点之一。本文以3-氯苯胺和亚甲基丁二酸为起始原料,经环化、缩合和酰胺化等反应获得了一系列5-苯基-1,2,4-噁二唑类化合物(9a~9i),其中,化合物9a、9b、9e~9h为全新结构,经^(1)H MNR、^(13)C MNR和MS(ESI)进行了表征。通过Molsoft软件计算目标化合物9a~9i的脂水分配系数和类药性分数,使用ADP-Glo^(TM)激酶检测试剂盒检测化合物ACC抑制活性。结果表明:化合物9g在10μM浓度下对ACC抑制活性达到95.26%,与阳性对照药CP-640186相当。

4-氨基-1-羟基-2-氧-1,8-萘啶-3-甲酰胺类化合物抑制HIV整合酶链转移活性的主要微观结构因素探究

以25个4-氨基-1-羟基-2-氧-1,8-萘啶-3-甲酰胺类化合物为研究对象,利用遗传函数逼近法(GFA)构建了10个二维定量构效关系(2D-QSAR)模型,从中选取最优模型并检验其预测可靠性,并分析4-氨基-1-羟基-2-氧-1,8-萘啶-3-甲酰胺类化合物抑制HIV整合酶链转移活性的主要微观结构因素。结果表明,最优2D-QSAR模型的R^(2)=0.7776、Q^(2)=0.6421、r^(2)=0.87、(r^(2)-r′02)/r^(2)=0.01、k′=0.97、r^(2)_(m)=0.58,具有较高的稳定性和外部预测能力;热力学描述符AlogP、电拓扑状态描述符ES_Sum_sssN、ES_Sum_ssCH 2和空间描述符Shadow_nu是影响4-氨基-1-羟基-2-氧-1,8-萘啶-3-甲酰胺类化合物抑制HIV整合酶链转移活性的主要微观结构因素,其中Shadow_nu是最重要的微观结构因素。

高效液相色谱法测定2-(2,6-二氯苯基氨基)苯乙酸-4-(4-苯基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基苯甲酯原料药的研究

目的 采用反相高效液相色谱法建立2-（2，6-二氯苯基氨基）苯乙酸-4-（4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-）甲氧基苯甲酯（ZLR-8）原料药质量控制的方法。方法色 谱柱为LichrospherODS柱（4．6mm×250mm），流动相为甲醇-乙腈-2-（55：20：10），检测波长为226nm，流速为1．0mL·min^-1。结果 中间体及各降解产物对样品测定不产生干扰，ZLR-8的浓度为11．18～223．6mg·L^-1时与峰面积呈良好线性关系（r=0．9998，n=5），重复性良好（RSD％=0．47，n=6），检测限为54μg·L^-1。结论 该方法可以用于ZLR-8原料药的含量测定和有关物质检查。

2-氨基-5-甲氧基苯基-1,3,4-噻二唑的合成

在三氯氧磷存在下,以甲氧基苯甲酸、氨基硫脲为原料,通过直接加热和微波加热两种方式,合成3个2-氨基-5-取代基-1,3,4噻二唑.通过优化工艺条件,得到传统热反应最佳条件,即反应温度为75℃,反应时间为4h,三氯氧磷与酸的摩尔比为4∶1,所得产物经熔点测试、红外光谱和核磁共振氢谱进行了确认.

3-甲基-5-氰基-6-氨基-1-苯基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1,4-二氢吡喃[2,3-c]吡唑的合成和晶体结构

标题化合物C22H20N4O3 3是由2-氰基-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯腈1和3-甲基-1-苯基-2-吡唑-5-酮2在KF-Al2O3催化下在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶剂中反应而得。结构通过单晶X-射线衍射分析确定,其晶体属于三斜晶系,空间群Pī,a = 9.450(3),b = 10.876(2), c = 11.435(2) ,a = 115.51(1), b = 102.82(1),g = 98.47(2), Mr = 388.42, V = 994.1(3) 3,Dc = 1.298 g/cm3, Z = 2, m (MoKa) = 0.089 mm-1, F(000) = 408。晶体结构用直接法解出,使用全矩阵最小二乘法对原子参数进行修正,最后的偏离因子R = 0.0420,wR = 0.1070。单晶X-射线衍射分析表明平面Ⅰ与平面Ⅱ、平面Ⅲ、平面Ⅳ的夹角分别为102.31、29.24和1.43。平面Ⅱ与平面Ⅲ和平面Ⅳ的夹角分别为73.50和100.91,平面Ⅲ和平面Ⅳ的夹角为27.81, 另外晶体中还存在分子间氢键。

3-甲基-6-氨基-5-氰基-4-(4-对甲氧基)苯基-1-苯基-1,4-二氢吡喃并[2,3-c]吡唑与牛血清白蛋白相互作用的研究

采用荧光光谱法研究了人体生理pH值条件下,3-甲基-6-氨基-5-氰基-4-(4-对甲氧基)苯基-1-苯基-1,4-二氢吡喃并[2,3-c]吡唑(Ⅰ)与牛血清白蛋白(BSA)分子间的相互结合反应;获得了不同温度下Ⅰ与BSA作用的结合常数K和结合位点数n;并根据Forster非辐射能量转移机理,计算出其与BSA相互作用时给体-受体间距离r为5.01 nm及能量转移效率E为0.280.证实了Ⅰ与BSA的相互结合作用为单一的静态猝灭过程,确定了其与BSA分子间有较强的结合作用,且结合力以疏水作用力为主.

1-{1-[2-(3,4-二甲氧基)苯基]乙基-5-氰基-6-甲基脲嘧啶-3-}-3-取代氨基-2-丙醇类化合物的合成及其生物活性

目的:寻找高效、低毒、生物活性更为广泛的抗心衰药物。方法:受临床联合用药的启发,根据药物设计中的生物电子等排原理和结构拼合原理,将具有强心活性的1[2(3,4二甲氧基)苯基]乙基5氰基6甲基脲嘧啶与β受体阻滞剂中常见的芳氧丙醇胺结构中的丙醇胺片段进行拼合,设计并合成了10个1{1[2(3,4二甲氧基)苯基]乙基5氰基6甲基脲嘧啶3}3取代氨基2丙醇类化合物,V1~10。结果与结论:所合成的目标化合物均未见文献报道,结构经红外光谱、核磁共振氢谱、质谱和元素分析确证。初步药理筛选结果显示,大部分目标化合物有不同程度的强心活性,Ⅴ_(9)的活性较好。

磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)δ抑制剂Idelalisib中间体(S)-2-(1-氨基丙基)-5-氟-3-苯基-4(3H)-喹唑啉酮盐酸盐的合成及晶体结构表征

以(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)丁酸和2-氨基-6-氟苯甲酸为起始原料,经环合,然后与苯胺反应,再在盐酸的作用下,脱Boc、成盐酸盐,即得(S)-2-(1-氨基丙基)-5-氟-3-苯基-4(3H)-喹唑啉酮盐酸盐。目标产物经核磁共振氢谱(^(1)H NMR)、碳谱(^(13)C NMR)、质谱(MS)、红外光谱(IR)进行了表征,再经挥发得到了本品的单晶,并通过X单晶衍射分析表征了其结构。

两步法合成1,4-二(2-苯并咪唑)苯及其与不同溶剂分子的晶体结构

以邻苯二胺和对苯二甲醛为原料,在乙醇溶剂中于4℃的冰箱内反应制备新化合物1,4-二[苯胺-2-(E)-亚甲氨基]苯中间体,该中间体在体积比为5∶1的乙酸乙酯与甲醇的混合溶剂中于室温下与空气反应得到产物1,4-二[2-苯并咪唑基]苯,产物分别在N,N-二甲基甲酰胺及体积比为1∶1的三氟乙酸水溶液中析出晶体,其结构通过单晶X-射线衍射进行表征。实验结果表明,两步法合成实验操作简便、成本低廉,目标产物可与不同的溶剂及水分子形成三元结合物,且均为三斜晶系,P-1空间群。

唑草酮中间体2-(4-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-酮的合成

为了提高唑草酮关键中间体2-(4-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-酮的产品质量,提升反应收率并降低成本,以4-氯-2-氟苯肼为原料,利用一锅法合成工艺,经脱水缩合、1,3-偶极加成和氧化脱氢反应,得到2-(4-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-酮。通过筛选反应参数,得到最佳合成条件为:以乙醇-水(质量比4∶1)为溶剂,醋酸作为质子酸,4-氯-2-氟苯肼、乙醛、氰酸钠、醋酸、次氯酸钠的摩尔比为1.0∶1.5∶1.5∶1.6∶1.6,反应温度15℃。采用HPLC进行反应中控,以^(1)H-NMR、^(13)C-NMR、ESI-MS等对产物进行表征,结果显示产物为目标产物,HPLC纯度≥99%,收率为90%。该一锅法合成工艺,操作简便,设备利用率高,节约能耗和工时,适合工业化生产,对类似唑草酮中间体的化合物生产工艺设计具有借鉴意义。

1-硝基-2-(2,6-二氨基-4(3H)-氧代嘧啶-5-基)-4-(4-乙氧甲酰苯基)丁烷的合成

1-硝基-2-(2,6-二氨基-4(3H)-氧代嘧啶-5-基)-4-(4-乙氧甲酰苯基)丁烷是合成培美曲塞二钠的关键中间体。研究了以4-碘苯甲酸,2,6-二氨基-4-羟基嘧啶为原料,经酯化,加成,缩合,消除,加成,得目标产物。本法收率高,适合工业化生产。

2-[3-苯氧甲基-4-苯基-[1,2,4]三唑-5-硫基]乙酰胺的合成、晶体结构表征及生物活性

在微波辐射下,由苯氧乙酰肼出发,合成了一系列三唑类衍生物,利用单晶X射线衍射法测定了化合物5f的单晶结构.化合物5f通过分子间氢键及范德华力形成了三维网状结构的超分子.这些化合物对植物根的生长具有比较明显的促进活性.

水中3-甲基-6-氨基-5-氰基-4-芳基-1-苯基-1,4-二氢吡喃[2,3-c]吡唑的洁净合成

在水溶剂中并有三乙基苄基氯化铵 (TEBA)存在下 ,取代芳亚甲基丙二腈与 3 甲基 1 苯基 2 吡唑啉 5 酮缩合成为3 甲基 6 氨基 5 氰基 4 芳基 1 苯基 1,4 二氢吡喃 [2 ,3 c]吡唑 ,此法为相应化合物的合成提供了一种快速、方便、高效和洁净的方法 .

3,5-二叔丁基-4-羟基苯基丙酸-1-膦-2,6,7-三氧双环-[2,2,2]辛基-4-甲酯的合成新工艺

以 3 - (3 ,5 -二叔丁基 - 4-羟基苯基 )丙酸甲酯 (简称 3 ,5 -甲酯 )、亚磷酸三乙酯、季戊四醇为原料 ,二丁基氧化锡为催化剂合成了标题化合物。考查了催化剂、反应温度、反应时间及物料配比等因素的影响 ,实验结果表明 :以 0 .1 mol季戊四醇为准 ,第一步和第二步反应温度分别为 1 1 0～ 1 2 0°C和 1 40°C,催化剂用量为 0 .6 g,反应时间为 5 h,n(季戊四醇 )∶n(亚磷酸三乙酯 )∶n(3 ,5 -甲酯 ) =1∶ 1∶ 1 .1 0 ,在此条件下 ,收率在 95 %以上。通过元素分析、红外光谱分析。

微波促进下6-氨基-4-芳基-5-氰基-3-甲基-1-苯基吡啶[2,3-c]并吡唑的合成

5-氨基-3-甲基-1-苯基吡唑与芳亚甲基丙二腈在少量乙二醇中,经微波辐射得到6-氨基-4-芳基-5-氰基-3-甲基-1-苯基吡啶[2,3-c]并吡唑衍生物,反应4～8min完成,产率为71%～90%,产物结构通过红外、核磁共振、元素分析及单晶X射线分析表征.

2-[1-(4-甲酰氨基苯基乙酰氧)烷基]-1,4-二羟基-9,10-蒽醌类衍生物的合成及其抗肿瘤作用研究

为寻找抗肿瘤作用强、毒性低并且对癌细胞具有靶向性的新蒽醌类化合物,合成了未见报道的12个2-[1-(4-甲酰氨苯基乙酰氧)烷基]-1,4-二羟基-9,10-蒽醌类衍生物,分别用L1210癌细胞进行细胞毒性实验及小鼠S180腹水癌做了体内抗肿瘤实验.实验结果表明,蒽醌侧链中引入对甲酰氨基苯乙酰基后细胞毒性增强.随着侧链碳链数的增加细胞毒性随之逐渐减小,当烷基侧链中的碳数超过7以上时,细胞毒性消失.当侧链R基为苯环时与脂肪烃链或环己基相比细胞毒性更大,说明芳香环对癌细胞具有更强的抑制作用.S180小鼠抗肿瘤实验结果表明,蒽醌侧链中引入对甲酰氨基苯甲酰基后活性无显著性变化.

2-(5-取代苯氧甲基-1,3,4-噻二唑-2-亚胺基)-5-(取代苯基亚甲基)-4-噻唑啉酮的合成

以2-氨基-5-取代苯氧甲基-1,3,4-噻二唑(1)为起始原料,合成了中间体2-氯乙酰氨基-5-取代苯氧甲基-1,3,4-噻二唑)-2-乙酰亚胺(2)和2-(5-取代苯氧甲基-1,3,4-噻二唑-2-亚胺基)-4-噻唑啉酮(3),化合物3进一步与取代苯甲醛发生类Knoevenagle缩合反应,得到了一系列2-(5-取代苯氧甲基-1,3,4-噻二唑-2-亚胺基)-5-(取代苯基亚甲基)-4-噻唑啉酮类化合物4a～4p.目标化合物4a～4p的结构经IR,1H NMR和元素分析确证.