吡嗪类葡萄糖激酶激动剂中间体5-氯吡嗪-2-羧酸的合成

以2-乙酰基呋喃为原料,经二氧化硒氧化、与甘氨酰胺环合、三氯氧磷氯化、高锰酸钾氧化等步骤合成了吡嗪类葡萄糖激酶激动剂中间体5-氯吡嗪-2-羧酸。考察了环合反应中反应温度、反应时间等反应影响因素,并对通过正交试验法进行了优化,结果表明当反应时间3 h、温度10℃、甘氨酰胺盐酸盐与氢氧化钠的摩尔比为1∶2.5时环合收率最佳,较文献提高23.1%。最后一步合成得到5-氯吡嗪-2-羧酸中,采用盐酸酸化乙酸乙酯提取法代替使用价格昂贵的阳离子交换柱,收率74.8%与文献值相当,操作简单,价格低廉。

川芎嗪中间体2-氯甲基-3,5,6三甲基吡嗪的合成优化

目的对比"一步法"与"四步法"的制备方法,同时对"四步法"的关键步骤进行探讨,确定并优化川芎嗪中间体2-氯甲基-3,5,6三甲基吡嗪(TMP-Cl)的合成方法。方法分别通过自由基卤代的"一步法"以及氧代、乙酰化、水解和温和卤代的"四步法"合成TMP-Cl,结合HPLC监测反应进程,并借助HRMS、1 H-NMR和13 C-NMR确认化合物结构。结果本实验"四步法"中首次采用未见报道的TsCl/TEA/DMAP体系进行温和卤代反应,单步产率近100%。综合对比研究发现,"四步法"副产物少且反应条件温和,终产物产率高达80%。而"一步法"反应剧烈,副产物较多,主产物产率在50%左右。结论 "四步法"反应条件温和、刺激性小、产率高、后处理简单,是TMP-Cl的最佳合成方法,对于川芎嗪衍生物的后期设计、合成具有实际参考意义。

N-(3,5-二氨基-6-氯吡嗪-2-甲酰基)硫脲的合成新工艺

本文开发了一种化合物N-(3,5-二氨基-6-氯吡嗪-2-甲酰基)硫脲(TM)的合成新工艺。将叔丁醇钾与硫脲原位反应制得硫脲钾盐,再与3,5-二氨基-6-氯-吡嗪甲酸甲酯发生亲核反应一步合成TM,收率85%,化学纯度99%,其结构经~1H NMR,^(13)C NMR和LC-MS表征。该合成工艺稳定,已放大至公斤级。

5-氯-6-甲基吡嗪-2-羧酸甲酯的合成

以二氨基马来腈和丙酮酸为起始原料,经过环合、酸水解、酯化和氯化反应,以54.9%的总收率得到5-氯-6-甲基吡嗪-2-羧酸甲酯,路线原料易得,操作简单,并通过优化减少了三废的排放。

(吡嗪-2-硫代)-乙酸的合成及结构研究

以2-氯吡嗪和硫脲为原料进行巯基化反应合成中间产物2-巯基吡嗪,进而与氯乙酸反应合成了目标产物(吡嗪-2-硫代)-乙酸,并用红外、元素、质谱和X-射线单晶衍射对其结构进行表征和分析。

2,2′-联吡嗪的合成工艺研究

以2-氯吡嗪为反应底物,氯化钯为催化剂,在四丁基溴化铵和N,N-二异丙基乙基胺的作用下合成了2,2’-联吡嗪,分析了催化剂、碱、溶剂对反应产率的影响,得到了合成2,2’-联吡嗪较为优化的反应工艺。

吉瑞替尼的合成工艺研究

目的优化吉瑞替尼的合成工艺。方法以3-氨基-5-氯-6-乙基吡嗪-2-甲腈为起始原料,经亲核取代反应得到中间体4;以3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺为原料,经氯代反应得到中间体6;中间体4与6经Buchwald偶联、水解反应得到吉瑞替尼。结果目标产物结构经质谱和核磁共振谱确证,总收率为48.52%(以3-氨基-5-氯-6-乙基吡嗪-2-甲腈计),纯度为99.7%(HPLC法)。结论该工艺经济可行、产品纯度高、操作简单、适合工业化生产。