1,4-二酰基-2-甲基哌嗪类衍生物的合成研究

哌嗪及其衍生物是药物化学中常见的一类氮杂环,如帕博西尼、洛美沙星、替马沙星等小分子药物中均含有哌嗪环。本文在氮气保护下,以二氯甲烷为溶剂,三乙胺为碱,将2-甲基哌嗪与酰氯类化合物进行酰化反应得到了多种多样的1,4-二酰基-2-甲基哌嗪类衍生物;其次,通过哌嗪上氮原子的选择性保护、酰化、脱保护等方法得到了1,4-二不同酰基取代的2-甲基哌嗪类衍生物。

(S)-(+)-2-甲基哌嗪的制备

（S）-（＋）-2-甲基哌嗪（1）是卡德沙星（caderofloxacin）等氟喹诺酮类药物的原料[1]。1可利用手性源合成,也可将外消旋体用扁桃酸、酒石酸或樟脑酸衍生物为拆分剂进行拆分得到。研究选择D-（-）-酒石酸为拆分剂在乙醇-水中进行拆分，得到1·D-（-）-酒石酸盐（2）后用碱游离出1（图1）.

2-甲基哌嗪合成方法的改进

２┐甲基哌嗪合成方法的改进徐建伟（同济大学测试中心，上海２０００９２）魏宏斌＊（同济大学环境工程学院，上海２０００９２）２－甲基哌嗪（Ⅰ）是喹诺酮类抗生素、抗过敏和抗肿瘤药物的一种重要中间体，有关它的合成方法已有报道［１～４］。但是收率较好的合成方法...

1-(5-异喹啉磺酰基)-2-甲基哌嗪(H-7)对肺纤维化大鼠肺单核细胞趋化蛋白-1 mRNA表达的影响

研究蛋白激酶C(PKC)抑制剂 1 (5 异喹啉磺酰基 ) 2 甲基哌嗪 (H 7)对肺纤维化大鼠单核细胞趋化蛋白 1(MCP 1)mRNA表达的影响 ,为临床治疗肺纤维化提供理论基础 .博来霉素致大鼠肺纤维化动物模型 ,腹腔注射H 7后 ,定量RT PCR方法检测其对肺组织MCP 1mRNA表达的影响 ;测定实验组和对照组肺组织匀浆内羟脯氨酸的含量 ,观察肺组织病理学变化并计数单核细胞 .结果发现 ,H 7能显著抑制大鼠肺纤维化组织MCP 1mRNA表达和单核细胞的聚集以及羟脯氨酸的含量 .结果表明 ,H 7通过抑制肺组织MCP 1mRNA的表达 ,对博来霉素致肺纤维化有明显的防治作用 .

2-甲基哌嗪合成催化剂的筛选与表征

制备了一系列的铜基和镍基催化剂,用于以N-β-羟丙基乙二胺为原料的2-甲基哌嗪的连续化合成反应,经筛选得到了Cu-Cr-Fe/γAl_2O_3催化剂[w(Cu)=20%,w(Cr)=1 0%,w(Fe)=5%]。在温度205℃、氢压为2.6 MPa的最佳反应条件下,N-β-羟丙基乙二胺的转化率达99%以上,2甲基哌嗪的选择性达95%以上;而且在80 h的寿命实验中,2-甲基哌嗪的收率保持在93%以上。采用XRD、XPS、TEM对催化剂进行了表征,提出单质铜是催化剂的活性中心,且活性组分铬和铁的添加能够有效分散催化剂表面的铜,从而提高了催化剂的活性和稳定性。

医药中间体2-甲基哌嗪工业化合成的研究

以工业级乙二胺和环氧丙烷为原料经开环加成和催化环合两步反应合成了2-甲基哌嗪,两步反应收率分别为84.9％和73.9％,总收率为62.7％。采用活性镍为催化剂,实验验证产品性能良好,经GC分析产品纯度超过98％,外观呈白色结晶体,成本较低,此法适合于工业上大规模生产。

柱前衍生化-手性固定相法拆分2-甲基哌嗪对映体

以2,4-二硝基氟苯为衍生化试剂,建立柱前衍生化结合手性固定相高效液相色谱法拆分2-甲基哌嗪对映体的方法。采用Chiralpak IA(250 mm×4.6 mm,5μm)手性色谱柱,流动相为V(正己烷)∶V(无水乙醇)∶V(二乙胺)=50∶50∶0.1,检测波长261 nm,流速0.5 mL/min,柱温30℃。在此优化试验条件下,衍生后的对映体分离度达3以上,在0.15～1.5μg/mL浓度范围内线性关系良好,连续重复进样6次,相对标准偏差(RSD)在0.15%以下。该方法灵敏度高,重复性好,可用于2-甲基哌嗪异构体的质量控制。

手性2-甲基哌嗪的制备

手性2_甲基哌嗪在有机合成中有着广阔的应用前景。本文从手性试剂拆分、利用手性原料制备及构建手性中心等方面,对手性2_甲基哌嗪的制备过程进行了介绍并评价了各种路线的可行性和适用性。

2(-4-甲基哌嗪基)-N(-2,4,6-三甲氧苯基)乙酰胺合成研究

目的:研究2-(4-甲基哌嗪基)-N-(2,4,6-三甲氧苯基)乙酰胺的简便合成方法。方法:以苯胺为起始原料合成1,3,5-三甲氧基苯,经硝化、还原、酰化、烷基化反应得到目标化合物。结果:目标化合物经1 HNMR确认结构。结论:本合成方法具有原料易得、条件温和、操作简便等优点。

2—甲基哌嗪生产工艺实践

2—甲基哌嗪是合成洛美沙星的重要中间体。采用乙二胺与环氧丙烷缩合得醇胺 ,然后催化脱水环合制得 ,反应中控制转化率 ;提高产率 ;运用循环法工艺流程使总收率达70 %— 75 %。含量≥ 98%。

4-乙基-7-[2-(4-甲基哌嗪基)乙酰胺基]-3,4-二氢-1,4-苯并噁嗪-3-酮抗血小板聚集机制研究

目的:探索4-乙基-7-[2-(4-甲基哌嗪基)乙酰胺基]-3,4-二氢-1,4-苯并噁嗪-3-酮的抗血小板聚集机制。方法:采取同一只兔子的心脏动脉血,制备血浆样品,将其分为空白对照组、阳性对照组和实验组。每组进行3次重复实验。在血浆样品中加入胶原Ι诱导剂后加入药品:空白对照组加入0.01%二甲亚砜(DMSO)溶剂;阳性对照组加入阳性对照药物的0.01%DMSO溶液;实验组加入4-乙基-7-[2-(4-甲基哌嗪基)乙酰胺基]-3,4-二氢-1,4-苯并噁嗪-3-酮的0.01%DMSO溶液。通过双抗体一步夹心法酶联免疫吸附试验(Enzyme-linked Immunosorbent Assay, ELISA)检测血小板血栓素B2(TXB2)和五羟色胺(5-HT)的含量变化。结果:阳性对照组和实验组的TXB2含量分别比空白对照组低40%和59%,而5-HT含量分别比空白对照组高19.8%和21.0%,且P<0.05具有统计学意义。结论:4-乙基-7-[2-(4-甲基哌嗪基)乙酰胺基]-3,4-二氢-1,4-苯并噁嗪-3-酮通过抑制血小板TXB2的释放、阻断5-HT与其受体结合来抑制血小板聚集,且抑制血小板TXB2释放的机制作用更显著。

1-(3-氯-2-甲基苯基)哌嗪盐酸盐的合成研究

目的:研究1-(3-氯-2-甲基苯基)哌嗪盐酸盐的最佳合成工艺。方法:以二乙醇胺为起始原料,经SOCl2氯代合成β,β′-二氯代二乙基胺盐酸盐,然后在碳酸钠的作用下与3-氯-2-甲基苯胺经环合反应合成目标化合物,并通过正交实验筛选最佳工艺条件。结果:通过正交实验筛选得到1-(3-氯-2-甲基苯基)哌嗪盐酸盐的最佳合成工艺条件,其结构经1HNMR及IR表征,产率为63.2%。结论:该目标化合物的合成路线简单易操作,且得到较高的产率适合工业生产。

7-氯-4-{4-[2-(2-甲基咪唑-1-基)-乙基]-哌嗪-1-基}-喹啉的合成与结构鉴定

目的对具潜在抗疟活性的化合物7-氯-4-{4-[2-(2-甲基咪唑-1-基)-乙基]-哌嗪-1-基}-喹啉进行合成设计。方法采用氨基保护、亲核反应、脱保护等多步反应合成目标产物,并利用硅胶柱层析对其进行纯化。结果通过GC-MS、IR1、H-NMR等方法对化合物进行了结构鉴定。结论本合成方法操作简单,产率高,适用于以4-哌嗪基喹啉为母核的一系列衍生物的合成。

2,5-二取代1,3,4-噻二唑的合成

以5-氨基-2-巯基-1,3,4-噻二唑为原料,经过胺基酰基化、氯气氧化制得5-乙酰胺基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰氯,化合物与N-甲基哌嗪、苯胺反应,合成两个未见报道的目标产物:5-乙酰胺基-1,3,4-噻二唑-2-(N-甲基哌嗪磺酰胺)和5-乙酰胺基-1,3,4-噻二唑-2-(磺酰苯胺)。利用IR、H-NMR、LC-MS对目标产物进行表征。

2,5-二取代1,3,4-噻二唑的合成

以5-氨基-2-巯基-1,3,4-噻二唑为原料,经过氨基酰基化、氯气氧化制得5-乙酰胺基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰氯,该化合物与N-甲基哌嗪、苯胺反应,合成两个未见报道的目标产物:5-乙酰胺基-1,3,4-噻二唑-2-(N-甲基哌嗪磺酰胺)和5-乙酰胺基-1,3,4-噻二唑-2-(磺酰苯胺)。结果表明:原料酰基化的最佳条件为:物料的物质的量之比n(噻二唑)∶n(乙酸酐)=1∶1.25,反应温度为70℃,冰醋酸12 mL条件下,薄层色谱点板跟踪反应进程,目标产物収率为88%以上;目标化合物的最佳条件为:乙醇作溶剂,物料比1∶2,薄层色谱点板跟踪反应进程,室温条件下目标产物收率在88%以上,产品纯度均在97%以上。并利用IR1、H-NMR、LC-MS对目标产物进行表征。

白介素-1β外膜介导小型猪冠状动脉粥样硬化病变的研究

目的:探讨炎症因子白介素(IL)-1β外膜介导小型猪冠状动脉粥样硬化病变及其可能机制。方法:小型雄性家猪16只随机分为2组,开胸手术分离冠状动脉左前降支和回旋支近端,对照组(n=8)血管外膜包裹吸附含生理盐水琼脂糖微粒悬液的纸巾;模型组(n=8)包裹吸附含IL-1β2.5μg琼脂糖微粒悬液的纸巾。2周后,冠状动脉造影观察管腔狭窄程度,光镜观察管腔病理学改变。结果:冠状动脉外膜包裹IL-1β血管段发生管腔狭窄,光镜可见病变血管段内膜增殖和炎症细胞聚集现象,外膜可见大量炎症细胞浸润。逆转录聚合酶链反应示模型组Rho激酶、单核细胞趋化蛋白-1、细胞间黏附分子-1和血管细胞间黏附分子-1mRNA表达强度高于对照组(P<0.05)。结论:IL-1β包裹冠状动脉外膜介导冠状动脉炎症反应及粥样硬化病变,上调细胞因子和黏附因子的表达是其主要作用途径之一。

哌嗪及其衍生物的应用进展

哌嗪及其衍生物是重要的医药中间体和精细化工原料,广泛应用于医药、化工和材料等领域。综述了近年来哌嗪及其衍生物在抗菌药物、精神疾病药物、心脑血管疾病药物、抗肿瘤药物、脱硫剂、脱碳剂、阻燃剂、聚合物、聚氨酯发泡剂和光敏剂等领域的应用。