2-甲氧基吴茱萸次碱的首次全合成

以色胺为原料,先与三光气反应合环得β-咔啉,收率56%,然后再与2-氨基-4-甲氧基苯甲酸反应得标题化合物,收率77.3%,目标化合物经1HNMR、13CNMR、ESI-HRMS的表征,结果与文献相符,完成了标题化合物的首次全合成。

2-甲氧基吴茱萸次碱合成工艺改进

以吲哚为起始原料,与丙烯酸发生Michael加成反应制得吲哚丙酸,然后通过酰化、叠氮化、Curtius重排、环合反应得到咔啉,最后与2-氨基-4-甲氧基苯甲酸在脱水剂作用下环合制成2-甲氧基吴茱萸次碱。

吴茱萸次碱对2型糖尿病肥胖大鼠的干预作用

目的观察吴茱萸次碱(rutaecarpine,Rut)对2型糖尿病肥胖大鼠(T2DM)的干预作用。方法用高脂饲料喂养结合一次性尾静脉注射小剂量链脲佐菌素(streptozotocin,STZ)30 mg.kg-1建立2型糖尿病肥胖大鼠模型。用Rut干预治疗,以二甲双胍片作为阳性对照。给药7 wk后观察对大鼠空腹血糖(FBG)、甘油三脂(TG),总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和血清炎症因子C-反应蛋白(CRP)等的影响,及肾脏、肝脏和胰脏的病理变化。结果 Rut能明显降低T2DM的TC、TG和LDL-C,升高HDL-C(P<0.05);Rut组CRP明显降低(P<0.05),病理切片观察Rut可以改善T2DM肥胖大鼠的肾、肝、胰的病理变化。但对血糖值没有明显降低(P>0.05),与二甲双胍组比较没有统计学意义(P>0.05)。结论 Rut能降低2型糖尿病肥胖大鼠的血脂,减轻炎症反应,改善肾、肝、胰的病理变化。Rut作为治疗T2DM代谢综合征的潜在药物值得进一步的研究。

液相色谱-电喷雾质谱法测定血浆中吴茱萸碱和吴茱萸次碱浓度

目的:建立家兔血浆中吴茱萸碱和吴茱萸次碱同时测定的液相色谱-电喷雾质谱联用新方法。方法:血浆样品经甲醇沉淀蛋白后,以乙腈-2%四氢呋喃水溶液(62:38)为流动相,用 ZORBAX SB-C_(18)色谱柱分离;采用电喷雾离子源,负离子模式选择性检测(SIM)模式。干燥气流速:12 L·min^(-1);温度:350℃;雾化电压:276 kPa;毛细管电压:3500 V。吴茱萸碱用于定量分析的离子:m/z302([M-H]^-),定量分析吴茱萸次碱的离子为:m/z286([M-H]^-)及 m/z595([2N+Na-2H]^-)。结果:吴茱萸碱和吴茱萸次碱分别在0.32～16.0 ng·mL^(-1)(r=0.9999)和1.0～40.0 ng·mL^(-1)(r=0.9992)浓度范围内呈良好线性关系;血浆中吴茱萸碱和吴茱萸次碱的方法回收率分别为94.3%～98.3%和97.0%～107.0%;日内、日间精密度(RSD)皆小于5%。结论:该方法简便、准确、灵敏度高,可用于血浆中吴茱萸碱和吴茱萸次碱浓度测定及药物动力学研究。

2-甲基-5-(E)-(邻甲氧基苯亚甲基)环戊酮Mannich碱类化合物的合成及其抗炎活性

目的设计合成 2 甲基 5 (E) (邻甲氧基苯亚甲基 )环戊酮曼尼希碱类化合物 ,并对其抗炎活性进行初步评价。方法以N 环戊烯基吗啉、邻甲氧基苯甲醛及多种胺类为原料 ,经多步反应合成目标化合物 ,并以二甲苯致小鼠耳肿胀模型测试目标化合物的抗炎活性。结果共合成 8个新化合物 ,经IR ,1H NMR和MS确证其结构。其中两个化合物的抗炎活性与阿司匹林相当。结论羰基α位被烷基取代的环戊酮曼尼希碱仍具有较强的抗炎作用。

吴茱萸碱在诱导人黑色素瘤A375-S2细胞凋亡过程中对SIRT1和p53蛋白的影响

目的研究吴茱萸碱(evodiamine)在诱导A375-S2细胞凋亡过程中对SIRT1和p53蛋白表达的调控。方法电镜观察吴茱萸碱诱导细胞凋亡过程中细胞形态的变化。Western blot方法分析药物作用后对SIRT1蛋白和p53及其下游p21蛋白表达的影响。结果经15μmol.L-1吴茱萸碱处理24 h的A375-S2细胞表现出典型的凋亡特征,即细胞表面微绒毛消失、胞质空泡化、染色质浓集、边聚。在吴茱萸碱诱导A375-S2细胞凋亡过程中,SIRT1蛋白的表达下降,p53和p-p53的表达有所上升,其下游p21蛋白也被激活。结论在吴茱萸碱诱导的A375-S2细胞凋亡中,p53及其下游p21蛋白被活化,SIRT1蛋白表达被下调。

N,N′-亚乙基二(-2羟基-4-甲氧基二苯酮缩亚胺)Schiff碱的合成及抑菌活性

N,N′-ethidenedi(2-hydroxy 4 methoxy benzophenone imine acetal)was synthesized and characterized by the melting point,elemental analysis,UV,IR,MS and 1H NMR.The result of XRD proved that it belonged to the monoclinic system.Its lattice parameters were:a=1.1018nm,b=1.5730nm,c=1.8858nm,β=93.50°.The schiff base has a strong absorption ability to absorb the UV-A and UV-B,and bears antibacterial activity of many bacterial.

液相色谱-质谱法同时测定吴茱萸水提物中吴茱萸碱和吴茱萸次碱的含量

目的：建立同时测定吴茱萸水提物中吴茱萸碱（Evodiamine，EVO）和吴茱萸次碱（Rutaecarpine，RUT）的LC/MS方法。方法：液相色谱采用Welch Materials Xtimate-C18色谱柱（2.1 mm ＆#215;150 mm，3μm），以甲醇-10 mmol/L乙酸铵水溶液（85∶15）为流动相，流速0.2 mL/min，柱温30℃。质谱采用正离子全扫描模式，m/z：0～1000，电喷雾离子化源（ESI）。雾化气为氮气，雾化压力为40 psi；喷雾电压4000 V，源温度为100℃；去溶剂气为氮气，温度350℃，流速为10 L/min。结果：吴茱萸碱在2.02～504 ng/mL（r＝0.9992），吴茱萸次碱在1.97～493.33 ng/mL（r＝0.9999）线性关系良好，回收率分别为87.8％～97.04％和86.35％～98.22％，日内、日间精密度均＜10％。结论：该方法简便、可靠、灵敏度高，可用于同时测定吴茱萸水提物中吴茱萸碱和吴茱萸次碱的含量及药代动力学研究。

4,4′-二甲氧基-5,6,5′,6′-二次甲二氧基-2-烷氧甲酰基2′-(4-取代苄基哌嗪基-1)-甲酰基联苯的合成

在NiCl2 (PPh3 ) 2 /NaH/Zn/PPh3 作用下 ,以 2 溴 3 ,4 次甲二氧基 5 甲氧基 苯甲酸甲酯为原料进行Ullmann type偶合 ,在温和条件下以较高的收率得到中间体 4,4′ 二甲氧基 5 ,6,5′ ,6′ 二次甲二氧基联苯 2 ,2′ 二甲酸二甲酯 ,经进一步的水解、环化成酸酐、开环酯化等反应得到 4,4′ 二甲氧基 5 ,6,5′ ,6′ 二次甲二氧基联苯 2 ,2′ 二甲酸单酯 .最后再与取代苄基哌嗪在DMAP及DCC催化下缩合 ,得到 12个新的不对称联苯甲酸酯甲酰哌嗪类化合物 ,并用1 HNMR ,IR ,ESI

羟丙基-β-环糊精对吴茱萸次碱的增溶作用研究

目的为提高吴茱萸次碱的水溶性和生物利用度,用羟丙基-β-环糊精对其进行包合,拓宽吴茱萸次碱的药用途径。方法利用超声法制备吴茱萸次碱-羟丙基-β-环糊精包合物,通过粉末X射线衍射分析、差示扫描量热分析和红外光谱分析等方法对制备的吴茱萸次碱羟丙基-β-环糊精包合物进行鉴定和表征;应用高效液相色谱法对包合物的溶解度进行了测定。结果吴茱萸次碱与羟丙基-β-环糊精形成了包合物,包合后吴茱萸次碱的溶解度为90.40 mg/L。结论羟丙基-β-环糊精对吴茱萸次碱具有良好的增溶作用,通过包合物的生成大大提高了吴茱萸次碱的溶解度,为吴茱萸次碱的进一步开发利用提供了基础研究数据。

石杉碱甲全合成中关键中间体2-甲氧基-6-羟基-7,8-二氢-5-喹啉羧酸甲酯的合成

2-甲氧基-6-羟基-7,8-二氢-5-喹啉羧酸甲酯(1)是石杉碱甲全合成中的关键中间体。本文报道从易得到的原料4-氧-1,7-庚二酸二甲酯(6)经四步反应合成(1)的新方法,总收率为39％。

吴茱萸次碱β-环糊精包合物的制备表征及其增溶作用

目的为提高吴茱萸次碱的水溶性和生物利用度,用β-环糊精对其进行包合,拓宽吴茱萸次碱的药用途径。方法利用溶液搅拌法制备吴茱萸次碱-β-环糊精包合物,通过粉末X射线衍射分析、红外光谱分析和差示扫描量热分析等方法对制备的吴茱萸次碱β-环糊精包合物进行鉴定和表征;应用HPLC法对包合物的溶解度进行了测定。结果吴茱萸次碱与β-环糊精形成了包合物,吴茱萸次碱不溶于水,包合后吴茱萸次碱的溶解度为10.67μg·ml-1。结论β-环糊精对吴茱萸次碱具有良好的增溶作用,吴茱萸次碱环糊精包合物的制备方法简捷实用,达到了增加药物溶解度的目的,有助于吴茱萸次碱的进一步开发利用。

高效液相色谱法同时测定吴茱萸-桂枝药对水煎液中吴茱萸碱、吴茱萸次碱、桂皮醛、桂皮酸含量

目的建立同时测定吴茱萸-桂枝药对水煎液中吴茱萸碱、吴茱萸次碱、桂皮醛、桂皮酸含量的高效液相色谱(HPLC)法。方法色谱柱为Diamonsil?Plus C_(18)柱(250 mm×4.6 mm,5μm),流动相为乙腈-0.1%磷酸水溶液(梯度洗脱),流速为1 m L/min,检测波长为215 nm(10~20 min,吴茱萸碱、吴茱萸次碱)和290 nm(25~38 min,桂皮醛、桂皮酸),柱温为25℃,进样量为10μL。结果吴茱萸碱、吴茱萸次碱、桂皮醛、桂皮酸质量浓度分别在0.0264~2.6420 mg/m L(R^(2)=0.9999),0.0229~2.2910 mg/m L(R^(2)=0.9999),0.0196~1.9655 mg/m L(R^(2)=0.9999),0.0170~1.7088 mg/m L(R^(2)=0.9998)范围内与峰面积线性关系良好;精密度、稳定性、重复性试验结果的RSD均小于2.2%;平均加样回收率分别为99.21%,99.89%,99.89%,100.07%,RSD分别为0.81%,0.42%,0.18%,0.27%(n=9)。结论该方法稳定性、重复性好,结果准确、可靠,检测效率高,可用于同时测定吴茱萸-桂枝药对水煎液中4种成分的含量,并为吴茱萸-桂枝药对的质量评价提供参考。

石杉碱甲中间体2-甲氧基-6-羟基-7,8-二氢-5-喹啉羧酸甲酯合成研究进展

石杉碱甲是第二代高效乙酰胆碱酯酶抑制剂,是治疗早老性痴呆症的有效药物,其独特的药理特征和低毒性引起了人们的广泛关注。2-甲氧基-6-羟基-7,8-二氢-5-喹啉羧酸甲酯是合成石杉碱甲的关键中间体,笔者从不同的起始原料、构建方法,综述了该中间体的合成方法研究进展。

吴茱萸次碱对局灶性脑缺血模型大鼠脑组织病理、免疫失衡和氧化应激的调节作用及机制研究

目的:探究吴茱萸次碱(Rut)对局灶性脑缺血模型大鼠脑组织病理,免疫失衡和氧化应激的调节作用及机制研究。方法:大鼠随机分为空对照(Control)组,局灶性脑缺血模型(CI/R)组,Rut 5、10、20 mg/kg组,经过对应剂量的Rut灌胃处理后,除Control组外其余各组建立大鼠CI/R模型,进行神经功能评分,记录大鼠双侧贴纸去除时间,平衡木过杆时间,HE染色检测脑组织病理性改变,TUNEL染色检测脑组织细胞凋亡,RT-PCR检测Bax、Bcl-2基因表达,试剂盒检测白细胞介素6(IL-6)、IL-1β、IL-4、IL-10浓度及超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、乳酸脱氢酶(LDH)、活性氧(ROS)浓度,Western blot检测Caspase-3、核因子E2相关因子(Nrf2)、血红素氧化酶1(HO-1)、依赖还原型辅酶Ⅰ/Ⅱ醌氧化还原酶1(NQO1)蛋白表达。结果:与Control组比较,CI/R组大鼠神经功能评分、双侧贴纸去除时间、平衡木过杆时间增加,脑组织发生明显病理性改变并且细胞凋亡增加,IL-6、IL-1β浓度升高,IL-4、IL-10浓度降低,SOD浓度降低,MDA、LDH、ROS浓度升高,Nrf2/HO-1/NQO1通路受到抑制;与CI/R组比较,Rut 5、10、20 mg/kg组神经功能损伤、病理性改变得到明显缓解,细胞凋亡减少,IL-6、IL-1β、MDA、LDH、ROS浓度降低,IL-4、IL-10、SOD浓度升高,Nrf2/HO-1/NQO1通路激活。结论:Rut对局灶性脑缺血具有脑组织保护作用,并缓解免疫失衡和氧化应激,其机制可能是通过Nrf2/HO-1/NQO1通路激活实现。

吴茱萸次碱对小鼠溃疡性肠炎的治疗作用

目的:观察吴茱萸次碱治疗小鼠急性结肠炎的药效及对豚鼠肠道平滑肌运动的影响。方法:2,4-二硝基氯苯(DNCB)／乙醇灌肠制作小鼠急性结肠炎模型,经口给予吴茱萸次碱10、30、100 mg·kg-1,观察吴茱萸次碱对小鼠腹泻,组织形态损伤,结肠组织PGE2含量、MPO活力以及对乙酰胆碱、组胺作用下豚鼠离体肠管收缩运动的影响。结果:DNCB诱发结肠炎后,小鼠出现腹泻、充血、溃疡、肠壁增厚等变化。经口给予吴茱萸次碱后,可以显著改善小鼠的腹泻、组织损伤,并且能够降低结肠组织中MPO活性和PGE2的含量,对乙酰胆碱及组胺作用下豚鼠离体肠管收缩亦表现出显著的对抗作用。结论:吴茱萸次碱可以抑制炎性浸润、渗出和组织增生,减轻结肠黏膜的病理损害和抑制肠道平滑肌运动,对实验性动物急性结肠炎有较好的治疗作用。

吴茱萸次碱对腹主动脉缩窄大鼠左室肥厚的抑制作用

目的研究吴茱萸次碱(Rut)对腹主动脉缩窄(AAC)大鼠左室肥厚的抑制作用及其可能的机制。方法采用雄性SD大鼠制备腹主动脉缩窄左室肥厚模型,50只大鼠随机分为5组:假手术组、模型对照组和Rut小、中、大(10,20,40 mg·kg^(-1)·d^(-1))剂量组,每组10只。于造模手术次日,Rut灌胃给药,连续4周,假手术和模型组灌胃等容量0.9%氯化钠溶液。最后一次给药后8 h,BL-420 E生物机能实验系统测量大鼠左心室血流动力学,记录大鼠体质量(BW),测量左室质量(LVW),计算左室肥厚指数(LWHI),行病理切片苏木精-伊红(HE)染色,观察心肌形态学的改变。实时反转录-聚合酶链反应(RT-PCR)检测大鼠心房利钠因子(ANF)、细胞外信号调节激酶2(ERK2)和丝裂素活化蛋白激酶磷酸酶-1(MKP-1)mRNA的表达,Western blotting检测MKP-1和p-ERK2的蛋白表达。结果与假手术组比较,模型对照组LVW和LWHI明显增加(P<0.01),伴左室压力上升或下降最大速率(±dp/dt_(max))显著降低(P<0.01),心肌病理学损伤和ANF mRNA表达的明显增加(P<0.01)。与模型对照组比较,Rut中、大剂量组腹主动脉缩窄大鼠的LWHI明显降低(P<0.05)、左室收缩压(LVSP)和左室舒张期末压(LVEDP)明显降低(P<0.05),±dp/dt_(max)升高(P<0.01)。Rut中、大剂量还能下调ANF、ERK2 mRNA和ERK2蛋白的表达,上调MKP-1 mRNA和蛋白的表达。与模型对照组比较,Rut小剂量组大鼠各项检测指标则无明显变化(P>0.05)。结论 Rut能明显防治大鼠腹主动脉缩窄所致左室肥厚,其作用机制至少部分与其抑制MAPK/ERK信号通路有关。

胶束电动毛细管色谱法测定戊己丸中吴茱萸碱和吴茱萸次碱的含量

戊己丸收载于《中国药典》2005年版一部，是由黄连、吴茱萸和白芍3味药细粉制成的水泛丸，功效主要为泄肝和胃，降逆止呕。其含量测定仅用紫外-可见分光光度法测定盐酸小檗碱的含量。除盐酸小檗碱外，吴茱萸碱和吴茱萸次碱也是戊己丸中重要有效成分，具有较强的药理作用，药典未收载其含量测定方法。经查阅文献资料，吴茱萸及其制剂中吴茱萸碱和吴茱萸次碱含量测定方法报道有HPLC，薄层扫描色谱法，

吴茱萸次碱对高血压大鼠血压的影响及作用机制

目的观察吴茱萸次碱对高血压模型大鼠血压的影响,并初步探讨其作用机制。方法分别采用自发性高血压大鼠(SHR)及两肾一夹(2K1C)高血压大鼠模型,设正常对照组、模型组、卡托普利阳性组及吴茱萸次碱低、中、高剂量组(10,20,40 mg/kg),每日灌胃给药1次,给药4周,每周测定1次血压,末次给药后,腹主动脉取血,分别测定血浆血栓素(TXB2)、6-酮-前列腺-F1α(6-Keto-PGF1α)、肾素活性(PRA)、心房钠肽(ANP)水平。结果在两个模型中吴茱萸次碱均有较好的降压作用,并能使SHR大鼠血浆TXB2水平降低,6-Keto-PGF1α水平升高;使2K1C大鼠血浆PRA、ANP水平升高。结论吴茱萸次碱能明显降低SHR及2K1C大鼠血压,其降压效果可能通过调节PGI2和TXA2水平,改善血管内皮功能及增加舒血管物质ANP水平实现的。

基于高内涵筛选技术的吴茱萸次碱肝毒性研究

目的利用高内涵筛选技术研究吴茱萸次碱(ruteacarpine,RUT)的肝毒性及其可能机制。方法HepG2细胞暴露于不同浓度的RUT后作用不同时间,MTT法检测细胞活力,采用高内涵检测RUT对细胞存活、细胞核面积、线粒体膜电位(MMP)、ROS、钙离子内流、细胞膜完整性(DIR)和MAPK、NF-κB、JAKs-STATs信号通路活化水平的影响,流式细胞检测细胞凋亡。结果100μmol·L^(-1)RUT明显抑制了HepG2细胞的活力(P<0.01),表现为RUT作用24 h后,细胞核面积减少,核形态不均一,作用48 h后存活细胞数量明显减少(P<0.01),并伴随着细胞的早期凋亡(P<0.01);从6 h开始,100μmol·L^(-1)RUT组细胞内活性氧和钙离子水平明显升高(P<0.01),细胞膜完整性明显降低(P<0.01);100μmol·L^(-1)RUT作用24 h后,ERK1/2、JNK、STAT3和p38的磷酸化水平明显升高(P<0.01,P<0.05),总蛋白未见明显变化;在3 h可检测到c-Jun、c-Fos的表达上调,与对照组相比,差异具有显著性(P<0.01);在3 h时间点,可明显检测到p-NF-κB p65的表达上调(P<0.01),但NF-κB p65入核不明显。结论吴茱萸次碱在100μmol·L^(-1)的条件下对HepG2细胞表现出细胞毒性,其毒性机制主要与氧化应激和炎症反应导致的细胞损伤有关。