4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶的合成工艺研究

采用一种新方法合成阿伐那非重要中间体,即标题化合物。以磺酸酯代替氯作为离去基团,该工艺避免了使用大量有毒的三氯氧磷,减少了环境污染,两步总收率由传统的41%提高到81%,适于工业化生产。

对异辛基苯甲醚的氯甲基化

在季铵盐四丁基溴化铵作为相转移催化剂、氯化锌作为催化剂的双重催化条件下,物料配比为n(酚醚)∶n(甲醛)∶n(氯化锌)=1∶2∶1.25,反应温度30～40℃,对异辛基苯甲醚进行氯甲基化反应的转化率可达100%,收率达到95%。运用红外色谱、核磁共振测定等对产物结构进行确认。

HZ08有关物质的色谱-质谱结构鉴定

目的采用色谱-质谱联用技术对HZ08的有关物质进行结构鉴定。方法采用Sapphire C18(4.6 mm×250 mm,5μm)色谱柱,甲醇-甲酸醋酸铵溶液(1 L中含有甲酸1.0 mL和醋酸铵2.0 g)流动相梯度洗脱,对HZ08及其酸、碱、光照破坏的有关物质进行分离;电喷雾正离子化测定各有关物质的一级和二级质谱,进行解析鉴定。结果 HZ08中检测到1个含量超过0.1%的有关物质,酸破坏生成4个主要降解有关物质,碱破坏和光照破坏各生成1个主要降解杂质;并通过联用技术和有机反应机制解析确证它们的结构。结论色谱-质谱联用技术能够有效的鉴定药物有关物质,HZ08有关物质鉴定结果对其质量控制和工艺优化提供了参考依据。