2-羟甲基氯雷他定和4-羟甲基氯雷他定的合成路线研究

氯雷他定糖浆制剂生产和存储过程中会产生的两种杂质(2-羟甲基氯雷他定Ⅱ和4-羟甲基氯雷他定Ⅲ)。两种杂质的成功合成将有助于氯雷他定的杂质去除以及用药安全的相关研究。以氯雷他定(Ⅰ)为原料氧化生成N-氧化物Ⅳ,然后转化为N-甲氧基吡啶鎓盐Ⅴ,再经亲核反应生成腈化物Ⅵ和Ⅶ的混合物,Ⅵ和Ⅶ是生成物中的主要成分(4∶1)。Ⅵ和Ⅶ通过Pinner反应生成酯Ⅷ和Ⅸ,经DIBAL-H还原后得到目标产物2-羟甲基氯雷他定Ⅱ与4-羟甲基氯雷他定Ⅲ。2-羟甲基氯雷他定和4-羟甲基氯雷他定的结构经1H-NMR谱和MS谱证实,纯度经HPLC测定分别为99.38%和99.41%。