苯并呋喃[3,2-d]嘧啶类衍生物生物活性及研究进展

阐述了苯并呋喃[3,2-d]嘧啶类化合物在抗菌、抗炎、抗癌、降血糖及抑制血小板聚集和促进长时记忆等方面的应用,对苯并呋喃[3,2-d]嘧啶类衍生物的合成方法进行总结,并且对这类化合物的发展趋势进行了分析。

8-氨基苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶类衍生物的合成与表征

以5-硝基水杨醛为原料,经过氰基化、醚化、两次成环、氯代等反应合成11个新型的8-位氨基取代苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶类化合物,利用1HNMR、13CNMR、IR和MS对其结构进行了表征,并对该反应条件进行了探索,得出最优的反应条件。

吡啶并[3′,2′:4,5]噻吩并[3,2-d]嘧啶类衍生物的研究进展

吡啶并[3′,2′:4,5]噻吩并[3,2-d]嘧啶类衍生物具有独特的化学结构和多元杂环原子,类似于天然产物稠杂环生物碱具有广泛的生物活性和较低生物毒性,得到科研人员的关注。本文通过嘧啶环上2、3、4位和其他类型取代衍生物进行分类,改变不同位置的取代基团,具有多种生物活性,尤其在抗肿瘤方面能够显著提高抑制肿瘤细胞生长,概述了吡啶并[3′,2′:4,5]噻吩并[3,2-d]嘧啶类衍生物的合成方法和生物活性的研究,展望了稠杂环药物分子的设计方向和发展前景。

2-巯基噻唑[5,4-d]并嘧啶类化合物及其衍生物的合成

由邻硝基氯代嘧啶 ( 3 )为原料 ,与多硫化钠和二硫化碳共煮 ,经一步反应获得了 2 巯基噻唑 [5 ,4 d]并嘧啶 ( 4 ) .由 4出发 ,合成了一系列 2位取代的衍生物 5 ,4和 5的结构均通过了1HNMR及元素分析确证 .并对少数化合物的生物活性进行了测试 .

含噻二唑环噻吩并[2,3-d]嘧啶类含氟衍生物的合成及抗肿瘤活性

通过2-氨基-3-氰基噻吩与三氟乙酸、三氯氧磷反应＂一锅法＂制得2-三氟甲基-4-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶,收率为60%,再与2-氨基-5-（取代苄硫基）-1,3,4-噻二唑发生芳香族亲核取代反应合成10个含噻二唑环噻吩并[2,3-d]嘧啶类含氟衍生物,收率为64%-75%。目标化合物的结构经红外光谱、核磁共振氢谱、质谱与元素分析表征,并采用MTT法对其进行初步的体外抗肿瘤活性筛选。结果表明,化合物Ⅳc和Ⅳf对Hep G2和BGC-823细胞的抑制活性高于对照样吉非替尼。

三乙基苄基氯化铵催化下水介质中吡喃并[2，3-d]嘧啶衍生物的一步合成

以芳亚甲基丙二腈、1,3-二甲基巴比妥酸为原料,以水为溶剂,在100℃以三乙基苄基氯化铵(TEBAC)为催化剂合成了一系列的吡喃并[2,3-d]嘧啶衍生物,该方法具有反应条件温和,产率良好(78%～90%)和环境友好等优点.产物的结构通过IR,1H NMR和元素分析表征,并进一步通过X射线衍射分析确证.

超声辐射下水介质中三组分一锅合成吡喃并[2,3-d]嘧啶衍生物

报道了在超声波辐射下,水相中无催化剂下通过芳香醛与丙二腈、巴比妥酸的一锅反应,合成了一系列吡喃并[2,3-d]嘧啶衍生物.在超声波辐射下,不仅饱和芳香醛与丙二腈、巴比妥酸的一锅反应在室温下能高收率地进行,而对于α,β-不饱和醛以及二元醛与丙二腈、巴比妥酸的一锅反应也能在室温下顺利进行,获得较高的收率.产物的结构通过IR,1HNMR和元素分析表征.该方法具有操作简单和环境友好等优点。

KF/Al_2O_3催化下吡啶并[2,3-d]嘧啶衍生物的三组分一步合成

以芳醛、丙二腈和2,6-二羟基-4-氨基嘧啶为原料,在KF/Al2O3催化下以乙醇为溶剂,在80℃三组分一步合成了一系列吡啶并[2,3-d]嘧啶衍生物,有趣的是在空气氧化作用下进一步发生了芳构化作用.和其它合成方法相比,该方法具有反应条件温和、容易操作和产率较高等优点,并通过IR,1HNMR和元素分析确证产物的结构.

KF-Al_2O_3催化下吡喃并[2,3-d]嘧啶衍生物的一步合成

以芳醛、丙二腈和4,6-二羟基嘧啶为原料,以乙醇为溶剂,在80℃以KF/Al2O3为催化剂合成了一系列的吡喃并[2,3-d]嘧啶衍生物,产物的结构通过IR,1HNMR和元素分析表征,并进一步通过X射线衍射分析确证.

吡啶并[2,3-d]嘧啶类衍生物的多组分反应合成机理及抗肿瘤活性

以2,4-二羟基-6-氨基嘧啶、丙二腈和芳醛为原料,采用一锅法分别在加热与常温条件下合成了一系列吡啶并嘧啶类化合物,首次得到了副产物的晶体结构,证实此类反应过程中芳醛先于丙二腈缩合成不饱和二腈化合物.同时,对此反应催化剂的作用差别和动力学与热力学的作用差别进行了分析,探讨了芳构化的原因.结果证明,1,4-二氢吡啶的芳构化属于热力学作用的结果.所得化合物体外抗肿瘤活性测试实验结果显示,部分化合物的抗肿瘤活性优于阳性药五氟尿嘧啶和吉非替尼,为下一步抗肿瘤药物研究提供了很好的帮助.

MS^n技术研究2—嘧啶氧基苯胺类衍生物的两个新的特征重排裂解

报道了六个2-嘧啶氧基苯胺类衍生物的质谱,并利用离子阱质谱的MSn技术研究了其裂解机理,发现了这类化合物两个复杂的、独特的重排裂解规律,即通过胺基氢或苄基氢向嘧啶环上的氮转移,再发生氢迁移,脱掉羟基自由基得到基峰.另外,给出了高分辨质谱数据,以及对化合物c乙酰化物的相关MS图谱加以证实.

离子液体中7-氨基-6-氰基-5-芳基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮衍生物的一步合成

以芳醛、丙二腈和4-氨基-2,6-二羟基嘧啶为原料,在离子液体[bmim+][BF4-]中80℃反应,合成了一系列的7-氨基-6-氰基-5-芳基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮衍生物.通过红外光谱、核磁共振氢谱和元素分析确证产物的结构.和其它合成方法相比,该方法具有产率高、反应条件温和和环境友好等特点.

2-二烷氨基-3-苯基-5-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮衍生物的合成及其杀菌活性

用烯基膦亚胺与苯基异氰酸酯、仲胺的串联aza-Wittig反应合成了8个新的2-二烷氨基-3-苯基-5-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮衍生物(6a^6h),其结构经1H NMR,MS和元素分析表征。初步生物活性测试结果表明,部分6表现出一定的抑菌活性,其中6f在浓度为5×10-5g.L-1时,对棉花炭疽菌的抑制率达到87%。

磷酸二酯酶抑制剂吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮类衍生物的研究

目的寻找新型磷酸二酯酶抑制剂 ,设计合成未见文献报道的吡唑并 [4 ,3 d]嘧啶 7 酮类衍生物。方法合成了 8个新的衍生物 ,结构经IR、1H NMR和MS确证 ,并进行离体主动脉条和离体气管螺旋条药理实验。结果目标化合物均具有一定的血管扩张作用和支气管扩张作用 ,其中 ,Ⅸc的血管扩张作用优于对照药维拉帕米 ,Ⅸa的支气管扩张作用强于对照药氨茶碱。结论吡唑并[4 ,3 d]嘧啶 7

2-芳基取代的吡啶并[2,3-d]嘧啶衍生物的合成

以2-氨基-3-氰基吡啶为起始原料,先制备得到3-氨甲基吡啶-2-胺,在氯化亚铜、三乙烯二胺和2,2,6,6-四甲基-1-哌啶氧催化体系下,得到几种2-芳基取代的吡啶并[2,3-d]嘧啶衍生物。同时考察了反应温度、反应溶剂、反应时间对反应收率的影响。该方法具有操作简便,后处理简单、反应收率高的特点。目标化合物结构均经1HNMR、13CNMR和LCMS确证。

新型4-芳氧基吡啶并[3′,2′∶4,5]噻吩并[3,2-d]嘧啶衍生物的合成

2-氯-3-氰基吡啶与巯基乙酸乙酯经闭环反应制得3-氨基吡啶并[3,′2′∶4,5]噻吩-2-甲酸乙酯(1);1与甲酰胺第二次成环生成吡啶并[3,′2′∶4,5]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-酮(2);2经氯化后与取代苯酚反应合成了12个新型的4-芳氧基吡啶并[3,′2′∶4,5]噻吩并[3,2-d]嘧啶衍生物,其结构经1H NMR,13C NMR,IR和元素分析表征。

2，4-二氨基-5-硫取代嘧啶类衍生物活性的定量构效关系

利用半经验的PM3方法对二氢叶酸还原酶抑制剂——嘧啶类化合物进行了定量构效关系的量子化学的研究。结果表明这类化合物的生物活性与苯环总电荷密切相关，说明化合物可以利用苯环与酶发生空间匹配作用，固定底物，干扰酶的催化作用。

2-芳氧基-3-苯基-5-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮衍生物的合成及其抑菌活性研究

以自制2-氨基-4-甲基-5-（1H-1,2,4-三唑-1-基）-噻吩-3-甲酸乙酯为起始原料制得膦亚胺,膦亚胺与苯基异氰酸酯作用得到碳二亚胺,在碳酸钾的催化下,碳二亚胺与酚反应得到4个新型的2-芳氧基-3-苯基-5-甲基-6-（1H-1,2,4-三唑-1-基）噻吩并[2,3-d]嘧啶-4（3H）-酮衍生物（3a-3d）,收率为70%~86%,通过1 H NMR、MS和元素分析等方法对合成化合物进行了结构表征,并初步测定了合成化合物的生物活性。结果表明,目标化合物对常见农作物部分菌体均表现出一定的抑菌活性,其中以2-萘氧基-3-苯基-5-甲基-6-（1H-1,2,4-三唑-1-基）噻吩并[2,3-d]嘧啶-4（3H）-酮活性最好,在浓度为5×10-5g/L时,对苹果轮纹菌的抑制率达到80%。

荧光光谱法研究一种噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮衍生物与牛血清白蛋白的相互作用

用荧光光谱法研究了在生理条件下,3-对氯苯基-2-(4-叔丁基苯氧基)-3'-氧环己烷并噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(PTP)与牛血清白蛋白(BSA)的相互作用。实验表明,PTP主要以静态猝灭方式使BSA荧光强度显著降低。计算了不同温度下二者的结合常数和结合位点数,并根据热力学参数确定了PTP与BSA之间的作用力主要为氢键或范德华力。根据Frster非辐射能量转移机理,测定了PTP与BSA相互结合时的作用距离,并用同步荧光技术讨论了其衍生物对BSA构象的影响。

噻吩并[2,3-d]嘧啶类衍生物的合成及抗肿瘤活性

以2-丁酮、丙二腈和单质硫为原料,通过改良的Gewald反应制备了2-氨基-3-氰基-4,5-二甲基噻吩(Ⅰ),Ⅰ再与三氯氧磷和三氟乙酸反应“一锅法”合成了5,6-二甲基-2-三氟甲基-4-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶(Ⅱ),中间体Ⅱ分别与不同取代苄胺反应制得了16种噻吩并[2,3-d]嘧啶类含氟衍生物(Ⅲa~Ⅲp)。通过^(1)HNMR、^(13)CNMR、FTIR、MS和元素分析对目标化合物进行了表征,并采用X射线单晶衍射测定了5,6-二甲基-2-三氟甲基-4-苄氨基噻吩并[2,3-d]嘧啶(Ⅲa)的晶体结构。对目标化合物的体外抗肿瘤活性进行了评价。结果表明,Ⅲa、5,6-二甲基-2-三氟甲基-4-(3-氟苄氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(Ⅲc)和5,6-二甲基-2-三氟甲基-4-(3-氯苄氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(Ⅲf)表现出良好的抗肿瘤活性,化合物Ⅲa对MCF-7和HepG2细胞的半数抑制浓度(IC_(50))分别为2.01和2.44μmol/L,Ⅲc对MCF-7和HepG2细胞的IC50分别为1.44和1.47μmol/L,二者的活性均远优于对照组吉非替尼(Gefitinib)。