20(S)-7-丙基-10-羟基喜树碱的制备研究

以 2 0 (S) 喜树碱为原料 ,通过丙基化反应、氧化反应及光化重排反应三步法 ,制备了 2 0 (S) 7 丙基 10 羟基喜树碱 ,改进后的合成收率从文献报道的 2 0 3 %提高到 3 2 8%。

20(S)-7-烷(芳)酰基喜树碱的合成

20(S)-喜树碱(2)在过硫酸铵和硫酸亚铁作用下,以75%硫酸为溶剂,分别与戊醛和糠醛进行Minisci反应,制得20(S)-7-戊酰基喜树碱(1a)和20(S)-7-(2-糠酰基)喜树碱(1b),收率分别为81.3%和56.0%。对1a、1b和2用SRB法进行了人白血病(HL-60)、人胃癌细胞(BGC-823)、人肝癌细胞(Bel-7402)和人鼻咽癌细胞(KB)的体外抗肿瘤活性试验。结果显示,1a、1b对HL-60、BGC-823的抑制作用较2强;对Bel-7402和KB的抑制作用较2弱。

20(S)-7-乙酰基喜树碱的合成方法改进及其抗肿瘤活性

用硫酸作溶剂,改用过硫酸铵和硫酸亚铁作自由基引发剂,20(S)-7-乙酰基喜树碱收率从36%提高到81.3%。改用丙酮酸代替乙醛,用过硫酸铵和硝酸银作自由基引发剂,20(S)-7-乙酰基喜树碱收率为84%,反应时间仅为4 h。目标产物用SRB法对人白血病细胞(HL-60)、人胃癌细胞(BGC-823)、人肝癌细胞(Bel-7402)和人鼻咽癌细胞(KB)进行了体外抗肿瘤活性试验,研究结果显示,对人肝癌细胞(Bel-7402)和人鼻咽癌细胞(KB)抑制作用很小,对人白血病HL-60和人胃癌BGC-823均有较强抑制作用。

20(S)-7-对氟苯甲酰基-10-羟基喜树碱的合成及抗肿瘤活性研究

以20(S)-喜树碱(6)为原料,经氧化,光反应重排,制得10-羟基喜树碱(4)并对其工艺条件进行了改进,氧化产率由60.2%提高到86.1%,光反应产率由30.6%提高到49.8%;再以10-羟基喜树碱(4)为原料,经乙酰化、Minisci自由基反应、水解反应,最终得到20(S)-7-对氟苯甲酰基-10-羟基喜树碱(1),并用IR、1 H NMR和MS进行了结构表征。用SRB法对1进行了体外抗肿瘤活性实验,显示1对人白血病(HL-60)、人胃癌细胞(BCG-823)、人肝癌细胞(Bel-7402)和人鼻咽癌细胞(KB)均有抑制作用。

9-硝基-20(S)-硝基喜树碱的合成

以喜树碱为原料,在三氯化铝催化下、硝酸钠和三甲基氯硅烷生成硝基氯中间体为硝化试剂,四氯化碳作溶剂合成9-硝基-20(S)-喜树碱(9-NC)。收率为25%。

20(S)-9-硝基喜树碱的合成工艺改进

目的改进20(S)-9-硝基喜树碱(9-NC)的合成与纯化工艺。方法以喜树碱(CPT)为原料,经硝化、柱色谱分离提纯制备目标产物9-NC。结果采用新工艺后,9-NC总收率达到35%。结论新工艺操作简单,缩短了制备周期,值得推广使用。

20(S)-9-硝基喜树碱的合成研究

本文采用混合硝化剂合成20(S)-9-硝基喜树碱。以喜树碱为原料,浓硫酸为反应介质,混合硝酸盐为硝化剂进行硝化反应,再经色谱分离提纯制得目标产物9-NC。使9-NC的收率由31%上升到40%左右。研究得到的最佳工艺条件:喜树碱0.5g,浓硫酸30ml;硝酸根0.007mol,硝酸铵和硝酸钙的摩尔比为1:1;反应温度20℃,反应时间为1天。本方法具有收率高、易分离提纯等优点。

7-苄基-喜树碱的合成研究

以20(S)-喜树碱和苯甲醛为起始原料,经Minisci自由基反应和Clemmensen还原反应得到标题化合物,总收率为49.5%。产物结构经MS、1HNMR和IR确证。

7-对氟苯甲酰基喜树碱的合成及其抗癌活性研究

为提高天然喜树碱的活性并降低其毒性,在它的7位引进了含氟的亲脂基团。以对氟苯甲醛、20(S)-喜树碱等为原料,经Fenton自由基取代反应,合成了7-对氟苯甲酰基-20(S)-喜树碱,产率38.5%,合成的新化合物结构经MS、1HNMR和IR确证,并对FeSO4.7H2O?过氧化氢?对氟苯甲醛?浓硫酸的投料量等反应条件进行了初步优化。目标产物经北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室用磺酰罗丹明B(SRB)法在体外对人癌细胞增殖的抑制作用进行了测定,结果表明,在20μmol/L时,该化合物对人白血病(HL-60)、人胃癌(BGC-823)、人肝癌(Bel-7402)3种人癌细胞增殖都有抑制作用。

7-对氟苯甲酰基-喜树碱烷基酯的合成

为降低喜树碱对正常细胞的毒性,提高抗肿瘤活性和溶解性。以20(S)-喜树碱和对氟苯甲醛为起始原料,经Minisci反应和酯化反应得到目标化合物,其结构经MS、1HNMR和IR确证。通过四因素三水平的正交试验优化并确定了Minisci反应的最佳条件:0.5g喜树碱,30mL75%H2SO4,1.5mL对氟苯甲醛,30%H2O2/FeSO4.7H2O物质的量比为20:1,1.0mL30%H2O2,反应温度0～2℃,反应时间6h,收率55.2%。

基于S7-1200的运料小车控制系统设计

重点阐述了运料小车控制系统控制方案设计、硬件设计、程序设计及HMI设计,采用TIA博途全集成自动化软件平台和S7-1200控制器,实现运料小车控制系统的精确、安全和有效控制,提高了生产效率。

20(S)-羟基乙酸喜树碱酯中间体的制备

目的本研究旨在制备20(S)-羟基乙酸喜树碱酯中间体,该中间体可以与其他抗肿瘤药物发生偶联反应进而合成得到一系列双靶点抗肿瘤药物。方法以喜树碱和苄氧乙酸为原料,在4-二甲氨基吡啶和N,N'-二异丙基碳二亚胺催化剂存在下合成20(S)-羟基乙酸喜树碱酯中间体产物。结果通过两步反应成功合成20(S)-羟基乙酸喜树碱酯中间体,并对第二步的反应条件进行了筛选优化;结果表明,用10%Pd/C/H 2/二氯甲烷的条件完成制备目标中间体,产物收率较高且副产物少。结论本文设计的方法不仅可以成功合成目标产物,且副反应少、目标产物收率较高。

EDCI/DMAP存在下7-乙基喜树碱与乙酰水杨酸的反应

以EDCI为脱水剂,DMAP为催化剂,对7-乙基喜树碱与乙酰水杨酸的酯化反应进行了研究。经硅胶柱层析纯化和波谱结构鉴定,所得产物并非预期的酯化产物——20(S)-O-乙酰水杨酸-7-乙基喜树碱酯(2),而是20(S)-O-乙酸-7-乙基喜树碱酯(3)。推测在此条件下7-乙基喜树碱优先与乙酰水杨酸的酯基之间发生了酯交换反应,通过反应机理对上述反应结果进行了解释。化合物3在8 mg·kg-1剂量腹腔给药,对小鼠肉瘤S180较弱抑瘤活性。

7-苯甲酰基喜树碱酯的合成

为降低喜树碱对正常细胞的毒性,提高抗肿瘤活性和溶解性,以20(S)-喜树碱和苯甲醛为起始原料,经Minisci反应,合成了20(S)-7-苯甲酰基喜树碱(Ⅱ),再与酰化试剂如酸酐、羧酸进行酯化反应得目标化合物(Ⅲa^c)。考察了影响Minisci反应的因素,其优化条件为喜树碱0.5 g,30 mLw(H2SO4)=75%的硫酸,苯甲醛1.5mL,1.0 g FeSO4.7H2O,1.0 mLw(H2O2)=30%的双氧水,反应温度0~2℃,反应时间6 h,收率为58.2%。4个化合物的结构经IR、1HNMR和MS等手段进行了确证。

7-苯甲酰基-喜树碱的合成研究

采用苯甲醛和20（S）-喜树碱为原料，通过Minisci反应合成了7-苯甲酰基喜树碱。考察了影响该反应的因素，其优化条件为：喜树碱0．5g，75％H2SO，30mL，苯甲醛1．5mL，n（30％H2O2）：n（FeSO4·7H2O）为20：1，30％H2O2 1.0mL，反应在0～2℃进行，反应时间6h，产率可达58.2％。目标化合物采用MS、^1HNMR及IR等手段进行了结构表征，并用SRB法在体外对人癌细胞增殖的抑制作用进行了初步测定，结果表明：该化合物对白血病（HL-60）、胃癌（BGC-823）、肝癌（Bel-7402）三种人癌细胞增殖都有抑制作用，尤其是对人胃癌BGC-823的抑制作用尤为突出，显示出良好的体外抗肿瘤活性。

20(S)-原人参二醇通过调控miRNA-19b诱导乳腺癌MCF-7细胞凋亡的观察

目的:研究20(S)-原人参二醇[20(S)-PPD]通过调控miRNA-19b的表达诱导乳腺癌MCF-7细胞凋亡以及相关作用的机制。方法:采用MTT比色法检测30、40、50、60、70、80μmol/L 20(S)-PPD处理48 h对MCF-7细胞存活率的影响;real-time PCR检测30、50、80μmol/L 20(S)-PPD处理MCF-7细胞48 h后miRNA-19b相对表达量的变化;DNA甲基化转移酶(DNMT)活性检测试剂盒检测30、50、80μmol/L 20(S)-PPD处理MCF-7细胞48 h对DNMT活性的影响。将MCF-7细胞分成瞬时转染miRNA阴性对照模拟物+空白培养液组、瞬时转染miRNA-19b模拟物+20(S)-PPD组、瞬时转染miRNA-19b模拟物+空白培养液组、瞬时转染miRNA阴性对照模拟物+20(S)-PPD组,real-time PCR检测4组细胞miRNA-19b表达量的变化,Western blot检测4组细胞中TNFα蛋白表达量的变化,流式细胞术检测4组细胞的凋亡率。结果:20(S)-PPD可剂量依赖性地降低MCF-7细胞的存活率。随着20(S)-PPD剂量的升高,miRNA-19b的表达量降低(P<0.05)。80μmol/L的20(S)-PPD可增强DNMT活性(P<0.05)。转染miRNA-19b模拟物后,miRNA-19b的表达量上升,TNFα蛋白的表达受到抑制,细胞凋亡率降低;而加入65μmol/L 20(S)-PPD后,miRNA-19b的表达下调,TNFα蛋白的表达上调,细胞凋亡率升高(P<0.05)。结论:20(S)-PPD可能通过甲基化作用抑制miRNA-19b的表达,进而促进TNFα的表达,诱导MCF-7细胞凋亡。

Simatic S7-1200和Sinamics V20在卷绕机上的应用

本文主要介绍了Simatic S7-1200 PLC和Sinamics V20变频器在卷绕机上的应用。基于SinamicsV20变频器的自由功能块功能,在变频器中进行逻辑控制,实现卷绕机的断线、起停、定时提醒功能:(1)基于SinamicsV20变频器的PID功能,实现卷绕机的运行速度控制;(2)基于Simatic S7-1200 PLC和Sinamics V20变频器的Modbus通信功能,实现运行数据采集及分析显示。

Corey内酯中间体2-氧代三环[2.2.1.0^(3,5)]庚烷-7-羧酸的新拆分方法

光学纯2-氧代三环[2.2.1.03,5]庚烷-7-羧酸是全合成前列腺素类化合物的重要中间体。本文采用(S)-(-)-N-苄基苯-α-苯乙胺为手性拆分剂,以醋酸异丙酯为溶剂,以非对映异构体结晶法制备光学纯(+)-2-氧代三环[2.2.1.03,5]庚烷-7-羧酸。本方法成功完成了消旋体酸(70 g)的拆分,总收率57%,所得产品对映体过量(e.e.)大于99%。本方法操作简便,收率高,溶剂及手性胺可回收。

5′(S)-1,1-亚乙二氧基-5-氧代-(5′-乙基-5′-羟基-2′H,5′H,6′H-6-氧代吡喃)-[3′,4′-f]-Δ^(6(8))-四氢中氮茚的合成研究

目的合成20(S)-喜树碱类抗肿瘤药物关键中间体5′(S)-1,1-亚乙二氧基-5-氧代-(5′-乙基-5′-羟基-2′H,5′H,6′H-6-氧代吡喃)-[3′,4′-f]-Δ6(8)-四氢中氮茚。方法以1,1-亚乙二氧基-5-氧代-(5′-乙基-2′H,5′H,6′H-6-氧代吡喃)-[3′,4′-f]-Δ6(8)-四氢中氮茚为原料,经碘催化氧化、动力学拆分、碱水解3步得到光学纯目标化合物。结果与结论该合成路线操作简单,总收率15.7%,ee值96%。