20(S)-7-对氟苯甲酰基-10-羟基喜树碱的合成及抗肿瘤活性研究

以20(S)-喜树碱(6)为原料,经氧化,光反应重排,制得10-羟基喜树碱(4)并对其工艺条件进行了改进,氧化产率由60.2%提高到86.1%,光反应产率由30.6%提高到49.8%;再以10-羟基喜树碱(4)为原料,经乙酰化、Minisci自由基反应、水解反应,最终得到20(S)-7-对氟苯甲酰基-10-羟基喜树碱(1),并用IR、1 H NMR和MS进行了结构表征。用SRB法对1进行了体外抗肿瘤活性实验,显示1对人白血病(HL-60)、人胃癌细胞(BCG-823)、人肝癌细胞(Bel-7402)和人鼻咽癌细胞(KB)均有抑制作用。

喜树碱衍生物SN—38的电子结构与抗癌活性

作为喜树碱类新药伊立替康(CPT-11)的活性代谢产物,20(s)-7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)是一种具有广泛应用前景的广谱高效抗肿瘤新药.为揭示电子结构与抗癌活性之间的关系,文章采用PM3—MO方法,对SN-38进行了量子化学计算.在参照分子轨道及其能级、电荷密度、键长、二面角等参数基础上,论证了SN-38分子的多环共轭平面结构,探讨了α-羟基内酯环作为特殊的亲核位点,C7位的乙基取代基为辅助作用点,与DNA—Topo I复合物作用的抗癌机理.

羟基喜树碱致死性不良反应的发生机制分析

羟基喜树碱(10-hydroxycamptothecin,HCPT)是植物来源的拓扑异构酶I抑制剂,是喜树(Campto-theca acuminata)有效成分喜树碱的衍生物。在我国,HCTP被批准用于治疗转移性结直肠癌[1-3]。在结构上,HCTP与伊利替康的药理活性代谢物7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)的差别只有一个乙基(图1)。伊利替康和SN-38的毒性(如严重腹泻和中性粒细胞减少)与葡萄糖醛酸转移酶1A1(UGT1A1)的基因多态性有关,而HCPT的毒性未见报道。该文报道了1例HCPT致死的病例,并对其原因进行分析。

SN-38脂质体制备、质量评价及初步药效学研究

采用薄膜水化-高压均质法制备具有长循环性质的注射用7-乙基-10羟基喜树碱(SN-38)脂质体。透射电镜观察到所得脂质体呈球形或椭球形,动态光散射法测得其平均粒径为(110±5)nm、多分散系数为0.25±0.05、ζ电位为(-17.6±1)mV。葡聚糖凝胶柱色谱法测得本品的包封率达(93±3)%。体外释放显示SN-38脂质体在1%十二烷基硫酸钠的磷酸盐缓冲液(pH 7.4)中84 h累积释放率到达55.6%,具有一定的缓释效果。药效学试验结果显示,SN-38脂质体(5 mg/kg)对人胰腺癌AsPC-1裸鼠皮下移植瘤的抑制效果与伊立替康注射液(10 mg/kg)相当。