20(S)-7-丙基-10-羟基喜树碱的制备研究

以 2 0 (S) 喜树碱为原料 ,通过丙基化反应、氧化反应及光化重排反应三步法 ,制备了 2 0 (S) 7 丙基 10 羟基喜树碱 ,改进后的合成收率从文献报道的 2 0 3 %提高到 3 2 8%。

20(S)-7-烷(芳)酰基喜树碱的合成

20(S)-喜树碱(2)在过硫酸铵和硫酸亚铁作用下,以75%硫酸为溶剂,分别与戊醛和糠醛进行Minisci反应,制得20(S)-7-戊酰基喜树碱(1a)和20(S)-7-(2-糠酰基)喜树碱(1b),收率分别为81.3%和56.0%。对1a、1b和2用SRB法进行了人白血病(HL-60)、人胃癌细胞(BGC-823)、人肝癌细胞(Bel-7402)和人鼻咽癌细胞(KB)的体外抗肿瘤活性试验。结果显示,1a、1b对HL-60、BGC-823的抑制作用较2强;对Bel-7402和KB的抑制作用较2弱。

9-硝基-20(S)-硝基喜树碱的合成

以喜树碱为原料,在三氯化铝催化下、硝酸钠和三甲基氯硅烷生成硝基氯中间体为硝化试剂,四氯化碳作溶剂合成9-硝基-20(S)-喜树碱(9-NC)。收率为25%。

20(S)-7-对氟苯甲酰基-10-羟基喜树碱的合成及抗肿瘤活性研究

以20(S)-喜树碱(6)为原料,经氧化,光反应重排,制得10-羟基喜树碱(4)并对其工艺条件进行了改进,氧化产率由60.2%提高到86.1%,光反应产率由30.6%提高到49.8%;再以10-羟基喜树碱(4)为原料,经乙酰化、Minisci自由基反应、水解反应,最终得到20(S)-7-对氟苯甲酰基-10-羟基喜树碱(1),并用IR、1 H NMR和MS进行了结构表征。用SRB法对1进行了体外抗肿瘤活性实验,显示1对人白血病(HL-60)、人胃癌细胞(BCG-823)、人肝癌细胞(Bel-7402)和人鼻咽癌细胞(KB)均有抑制作用。

An Approach to New Water-soluble Oligo(ethylene glycol) Camptothecin Analogues by 1,3-Dipolar Cycloaddition

Combined with an effective copper-catalyzed triazole-forming reaction, a series of novel camptothecin derivatives were synthesized. Incorporating oligo（ethylene glycol） chains into the derivatives enhanced their water-solubility when compared to the parent compound （up to 55-fold）.

20(S)-羟基乙酸喜树碱酯中间体的制备

目的本研究旨在制备20(S)-羟基乙酸喜树碱酯中间体,该中间体可以与其他抗肿瘤药物发生偶联反应进而合成得到一系列双靶点抗肿瘤药物。方法以喜树碱和苄氧乙酸为原料,在4-二甲氨基吡啶和N,N'-二异丙基碳二亚胺催化剂存在下合成20(S)-羟基乙酸喜树碱酯中间体产物。结果通过两步反应成功合成20(S)-羟基乙酸喜树碱酯中间体,并对第二步的反应条件进行了筛选优化;结果表明,用10%Pd/C/H 2/二氯甲烷的条件完成制备目标中间体,产物收率较高且副产物少。结论本文设计的方法不仅可以成功合成目标产物,且副反应少、目标产物收率较高。

5′(S)-1,1-亚乙二氧基-5-氧代-(5′-乙基-5′-羟基-2′H,5′H,6′H-6-氧代吡喃)-[3′,4′-f]-Δ^(6(8))-四氢中氮茚的合成研究

目的合成20(S)-喜树碱类抗肿瘤药物关键中间体5′(S)-1,1-亚乙二氧基-5-氧代-(5′-乙基-5′-羟基-2′H,5′H,6′H-6-氧代吡喃)-[3′,4′-f]-Δ6(8)-四氢中氮茚。方法以1,1-亚乙二氧基-5-氧代-(5′-乙基-2′H,5′H,6′H-6-氧代吡喃)-[3′,4′-f]-Δ6(8)-四氢中氮茚为原料,经碘催化氧化、动力学拆分、碱水解3步得到光学纯目标化合物。结果与结论该合成路线操作简单,总收率15.7%,ee值96%。

共聚物胶束对硝基喜树碱内酯环稳定性的影响

目的评价共聚物胶束对9-硝基喜树碱(9-NC)内酯环稳定性的影响。方法采用HPLC法测定,以甲醇-PBS(70:30,pH6.5)为流动相,检测波长370 nm,流速1 ml.min-1。结果内酯和羧酸盐形式的9-NC能完全分离;在PBS(pH7.4)中培养160 min后,载药胶束中具有抗肿瘤活性的9-NC内酯比例占80%,而无胶束包覆的原料药中内酯比例仅15%。结论共聚物胶束能有效提高9-NC内酯环结构的稳定性。

载药胶束在大鼠血液和组织中的分布

目的评价负载9-硝基喜树碱(9-NC)共聚物胶束在大鼠血液和组织中的分布情况。方法大鼠尾静脉注射1.5mg.kg-1载药胶束,在各时间点测定血液和组织样品中的药物浓度,检测波长370 nm。结果与原料药相比,载药胶束能降低其在网状内皮组织的药物分布浓度,并有效延长血液循环时间;可穿越血脑屏障,实现药物在大脑组织中的分布。结论共聚物胶束能延长9-NC在血液中的循环时间和改善在大鼠体内的组织分布。

7-对氟苯甲酰基-喜树碱烷基酯的合成

为降低喜树碱对正常细胞的毒性,提高抗肿瘤活性和溶解性。以20(S)-喜树碱和对氟苯甲醛为起始原料,经Minisci反应和酯化反应得到目标化合物,其结构经MS、1HNMR和IR确证。通过四因素三水平的正交试验优化并确定了Minisci反应的最佳条件:0.5g喜树碱,30mL75%H2SO4,1.5mL对氟苯甲醛,30%H2O2/FeSO4.7H2O物质的量比为20:1,1.0mL30%H2O2,反应温度0～2℃,反应时间6h,收率55.2%。

喜树碱的电子结构与抗癌活性

采用PM3—MO方法,对20(s)—喜树碱进行了量子化学计算,给出了分子轨道及其能级、电荷密度、键长、二面角参数等.结果表明:喜树碱分子几乎完全呈平面结构且多环之间相互共轭,由此推测该多环共轭平面结构在与DNA—TopoI复合物相作用时,α 羟基内酯环的内酯部位作为特殊的亲核位点与之作用,从而发挥抗癌活性.

7-苯甲酰基-喜树碱的合成研究

采用苯甲醛和20（S）-喜树碱为原料，通过Minisci反应合成了7-苯甲酰基喜树碱。考察了影响该反应的因素，其优化条件为：喜树碱0．5g，75％H2SO，30mL，苯甲醛1．5mL，n（30％H2O2）：n（FeSO4·7H2O）为20：1，30％H2O2 1.0mL，反应在0～2℃进行，反应时间6h，产率可达58.2％。目标化合物采用MS、^1HNMR及IR等手段进行了结构表征，并用SRB法在体外对人癌细胞增殖的抑制作用进行了初步测定，结果表明：该化合物对白血病（HL-60）、胃癌（BGC-823）、肝癌（Bel-7402）三种人癌细胞增殖都有抑制作用，尤其是对人胃癌BGC-823的抑制作用尤为突出，显示出良好的体外抗肿瘤活性。

7-苄基-喜树碱的合成研究

以20(S)-喜树碱和苯甲醛为起始原料,经Minisci自由基反应和Clemmensen还原反应得到标题化合物,总收率为49.5%。产物结构经MS、1HNMR和IR确证。

喜树碱去甲斑蝥素酯的合成及初步体外抗肿瘤活性评价

目的:为增强喜树碱的抗肿瘤活性,设计并合成了9个新型喜树碱20(S)去甲斑蝥素酯衍生物。方法:以顺丁烯二酸酐与呋喃为原料,通过[4+2]环加成反应,立体选择性地得到5-烯去甲斑蝥素1;中间体1,2和3通过醇解得到相应的去甲斑蝥素单酸甲酯侧链4a-i;侧链4a-i与喜树碱在EDCI/DMAP条件下,缩合得到相应的喜树碱20-位去甲斑蝥素酯衍生物7a-i。采用CCK-8法考察了7a-i对4种肿瘤细胞株的体外抑制活性。结果:此类化合物对于BGC803和SW480具有与斑蝥素及喜树碱2个阳性对照药品相当的抑制活性,7b,7d,7f和7g对于Hep G2或PANC-1具有很好的抑制活性。结论:喜树碱和斑蝥素的直接偶联产物保持了喜树碱的抗肿瘤特性,但是弱化了斑蝥素的抗肝癌活性,对于进一步的药物设计具有参考意义。

胆酸偶联喜树碱衍生物E2、G2的稳定性研究

目的考察胆酸偶联喜树碱衍生物20(S)-O-甘氨酸-脱氧胆酸喜树碱(E2)、20(S)-O-醋酸-脱氧胆酸喜树碱(G2)在大鼠血浆和人工胃肠液中的稳定性。方法建立并优化高效液相色谱法,测定并比较E2、G2和喜树碱在大鼠血浆和人工胃肠液中的稳定性。结果在血浆和人工胃肠液中三者均有不同程度的减少,但E2、G2减少量均低于喜树碱。相对于人工胃肠液,三者在大鼠血浆中减少最为明显。三者在3种生物基质中发生了相似的降解,E2、G2主要发生水解生成喜树碱,而喜树碱则主要发生了内酯环开环。结论通过偶联胆酸合成得到的喜树碱衍生物在生物基质中具有明显高于喜树碱的稳定性,有助于维持喜树碱药效团内酯环的稳定。