20S蛋白酶体抑制剂的药理作用研究进展

蛋白酶体可通过调节蛋白质降解来介导蛋白质稳态,因此在许多重要细胞活动中起关键调节作用,目前主要是癌症治疗的作用靶点。随着蛋白酶体抑制剂不断地被开发,其在其他疾病的治疗中也展现出巨大的潜力。本文主要对蛋白酶体抑制剂的药理作用进行了综述,以期为蛋白酶体抑制剂进一步被利用提供一定参考价值。

蛋白酶体抑制剂Bortezomib的临床应用

Bortezomib是哺乳动物细胞中26S蛋白酶体糜蛋白酶样活性的可逆抑制剂，通过抑制核因子（NF—κB）诱导多发性骨髓瘤（MM）细胞（包括耐药细胞）凋亡，下调MM细胞与基质细胞表达的黏附分子，进而减少细胞因子的分泌，抑制耐药。临床研究表明，Bortezomib是治疗MM有前途的新药。现将Bortezomib的临床应用作一综述。

蛋白酶体抑制剂MG132对大鼠胶原诱导性关节炎的干预机制

目的:探讨蛋白酶体抑制剂MG132对大鼠胶原诱导性关节炎(Collagen induced arthritis,CIA)的干预效果及作用机制。方法:48只雌性SD大鼠被随机分为空白对照组、CIA模型组、MG132干预模型组,每组16只CIA模型组和MG132干预模型组注射牛Ⅱ型胶原建立CIA模型大鼠,初次免疫后第21天,干预组大鼠以1 mg/kg的剂量每天1次,连续14天皮下注射MG132。建模起每周观察大鼠关节肿胀程度,计算关节炎指数(Arthritis index,AI),第42天后称重并处死大鼠;HE染色观察关节滑膜组织的病理改变;荧光底物测定法检测滑膜组织20S蛋白酶体的活性;蛋白质印迹法(Western blot)检测大鼠关节滑膜组织NF-κB/p65、IκBα蛋白的表达情况。结果:与CIA模型组比较,MG132干预模型组大鼠关节炎指数在注射MG132后一周明显降低(P<0.05),关节滑膜组织未见明显增生,只伴有少量炎性细胞浸润。与空白对照组大鼠比较,CIA模型组大鼠关节滑膜组织20S蛋白酶体活性增高;与CIA模型组大鼠比较,MG132皮下注射干预后关节滑膜组织20S蛋白酶体活性降低(P<0.05)。与空白对照组比较,CIA模型组大鼠关节滑膜组织高表达NF-κB/p65蛋白,其中胞核NF-κB/p65表达增高更为明显(P<0.01),注射蛋白酶体抑制剂MG132干预后,其滑膜组织胞浆及胞核NF-κB/p65蛋白表达均显著减少(P<0.01)。与空白对照组比较,CIA模型组大鼠关节滑膜低表达IκBα蛋白(P<0.01),注射MG132干预后关节滑膜IκBα蛋白表达显著增多(P<0.01)。结论:大鼠CIA体内实验显示,蛋白酶体抑制剂MG132经皮下注射可明显改善大鼠关节炎症状,其作用机制可能与MG132降低大鼠CIA关节滑膜组织20S蛋白酶体活性,减少其底物蛋白IκBα的表达,从而抑制NF-κB活性有关。

针对20S蛋白酶体的抗肿瘤药物研究进展

20S蛋白酶体在生物体内的功能主要是水解蛋白,其与许多疾病如阿尔斯海默症、癌症等有密切的相关性,已经成为抗肿瘤药物研发的新靶点。本文对已经上市的硼替佐米、卡非佐米及正在临床研究阶段的Marizomib的结构及应用特点进行综述。

26S蛋白酶体抑制剂研究进展

26S蛋白酶体是真核细胞蛋白酶家族中一个2.5MDa的复杂成员,在许多重要细胞活动如细胞周期进程和抗原提呈中起关键调节作用,已成为某些癌症和自身免疫性疾病治疗的有效药物靶标。目前,大部分26S蛋白酶体抑制剂为20S核心颗粒靶向分子,19S调节颗粒靶向分子的研发还未取得明显成效,这与19S高分率结构和作用机制仍待进一步明确有关。本文综合论述了26S蛋白酶体20S核心颗粒和19S调节颗粒的靶向抑制剂,重点从结构角度阐述近年来取得的进展和研发前景。

人参皂苷20（R）-Rg3抑制肿瘤细胞的迁移与AQP1水通道的可能关系

目的：观察人参皂苷20（R）-Rg3对高转移前列腺癌PC3M细胞迁移能力及细胞内水通道AQP1表达的影响。方法：采用MTT法和划痕实验观察不同浓度Rg3对PC3M细胞活力及迁移的影响；采用免疫荧光法鉴定PC3M细胞中AQP1蛋白的表达；应用免疫印迹法检测不同浓度Rg3对细胞中AQP1表达的影响，蛋白酶体抑制剂MG132和lactacystin对AQP1表达的调节作用，及Rg3对ERK1／2磷酸化的影响及与AQP1表达的关系；

5′(S)-1,1-亚乙二氧基-5-氧代-(5′-乙基-5′-羟基-2′H,5′H,6′H-6-氧代吡喃)-[3′,4′-f]-Δ^(6(8))-四氢中氮茚的合成研究

目的合成20(S)-喜树碱类抗肿瘤药物关键中间体5′(S)-1,1-亚乙二氧基-5-氧代-(5′-乙基-5′-羟基-2′H,5′H,6′H-6-氧代吡喃)-[3′,4′-f]-Δ6(8)-四氢中氮茚。方法以1,1-亚乙二氧基-5-氧代-(5′-乙基-2′H,5′H,6′H-6-氧代吡喃)-[3′,4′-f]-Δ6(8)-四氢中氮茚为原料,经碘催化氧化、动力学拆分、碱水解3步得到光学纯目标化合物。结果与结论该合成路线操作简单,总收率15.7%,ee值96%。

药对研究——三七、白及药对配伍前后对三七皂苷成分含量的影响

该文以三七、白及药对为研究对象,采用HPLC测定三七单煎液及不同配伍比例(1∶0.5,1∶1,1∶2)三七与白及合煎液中具有脂肪酶抑制作用的活性成分——(20S)-人参皂苷Rg3和人参皂苷Rh4的含量,并探讨两药配伍后对三七皂苷成分含量的影响。色谱方法为Lichrospher C18(4.6 mm×250 mm,5μm)色谱柱;流动相为乙腈-水梯度洗脱;检测波长为203 nm;柱温为30℃;流速为1 m L·min-1。结果发现,与三七单煎液相比,三七、白及合煎液中人参皂苷Rg3、人参皂苷Rh4的含量均呈上升趋势,且上升幅度与配伍白及量呈正比;合煎液中人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg1、三七皂苷R1的色谱峰均较三七单煎液的明显降低。研究结果表明三七与白及配伍后,合煎液中(20S)-人参皂苷Rg3、人参皂苷Rh4的含量较单煎液显著增加,推测白及中的有关成分可促进其它人参皂苷进行转化,该结果为拓展制备(20S)-人参皂Rg3、人参皂苷Rh4的方法提供参考。

恶性淋巴瘤靶向药物研发的新进展

恶性淋巴瘤是血液淋巴系统的恶性肿瘤，年发病率正在以10％～20％的速度递增，已成为最常见的恶性肿瘤之一。近10年来，由于大量靶向药物的问世，国际临床多中心研究已成为热点。利妥昔单抗作为抗CD20抗体在B细胞淋巴瘤的治疗上取得了划时代的进步，奠定了免疫化疗的基础，但对难治复发淋巴瘤和T细胞淋巴瘤的疗效不甚理想。近年来通过对淋巴瘤发病机制的研究，一些新的靶向药物（抗B、T细胞淋巴瘤单克隆抗体、基因重组融合蛋白、低分子化合物mTOR抑制剂、蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂等）已在全球进行了多项多中心国际临床试验。

套细胞淋巴瘤靶向治疗进展

套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）是一种较为特殊类型的淋巴瘤。多数患者确诊时已经处于临床晚期。治疗上MCL是一种顽固的、难以治愈的疾病。常规化疗疗效较差，因此目前关于套细胞淋巴瘤的免疫靶向和其他靶向治疗的研究较多，如针对细胞表面CD20抗原的利妥昔单抗能够提高缓解率，而其他靶向药物，如蛋白酶体抑制剂硼替佐米、