9p24.3p23微缺失及20q13.3微重复变异患儿1例报道

染色体平衡易位为常见的染色体异常,平衡易位携带者的生殖细胞进行减数分裂时,产生的不平衡配子与正常配子结合会导致不良妊娠,经历长期不孕或者是多次流产,死胎等情况,正常出生有染色体异常患儿也是临床可见的情况之一[1-2]。笔者在儿童保健门诊上发现1例多发畸形并发育迟缓的患儿。

染色体15q13.3微缺失和微重复胎儿的产前诊断及妊娠结局

目的:探讨染色体15q13.3微缺失和微重复胎儿在胎儿期的临床表现及妊娠结局。方法:收集2016年1月至2022年8月于南京市妇幼保健院诊断为15q13.3微缺失和微重复胎儿,结合已报道的产前诊断病例,归纳总结胎儿期表型并对遗传学特点及妊娠结局进行分析。结果:本中心7152例胎儿中,共检出3例(0.04%)15q13.3微缺失胎儿和1例(0.01%)15q13.3微重复胎儿。文献检索出15q13.3微缺失和微重复胎儿各1例。15q13.3微缺失:4例胎儿表型包括胆囊未显示、侧脑室轻度增宽、肠管回声增强和羊水增多,其中3例遗传自父母(2例父亲异常表型,1例母亲正常表型);随访发现3例选择终止妊娠,1例选择继续妊娠。15q13.3微重复:2例胎儿均遗传自表型正常母亲,其中1例存在心脏异常;随访发现2例胎儿中1例选择终止妊娠,1例选择继续妊娠。结论:15q13.3微缺失胎儿产前表型多样,多数遗传自父母,其中男性可能更易发病,孕妇多选择终止妊娠。15q13.3微重复胎儿产前可能有心脏异常表现,其致病性尚不明确,需进一步积累病例和随访数据。对产前诊断出15q13.3微缺失或微重复的胎儿进行遗传咨询时,建议充分考虑胎儿的临床信息和家族史,全面评估胎儿的潜在风险和疾病倾向,为孕妇提供准确的信息和合理的决策。

染色体22q11.2微重复的产前诊断及临床遗传学分析

目的:分析染色体22q11.2微重复胎儿的产前超声表型及遗传学分析。方法:回顾性分析2018年1月1日—2021年6月30日于泉州市妇幼保健院产前诊断中心行羊水或脐血染色体核型及单核苷酸多态性微阵列(single nucleotide polymorphism array,SNP-array)检测的13例22q11.2微重复胎儿的产前超声临床特征、遗传学病因及随访结果。结果:产前超声提示病例1存在先天性膈疝、胎儿颈后透明层厚度(nuchal translucency,NT)增厚和脉络丛囊肿;病例2及病例8彩色超声提示右锁骨下动脉迷走。SNP-array结果显示13例胎儿在22q11.2区段存在801.1 kb~3.8 Mb的重复片段。父母验证结果显示,2例遗传自表型正常的亲代,2例为新发变异。最终,10例胎儿继续妊娠,8例出生后随访未见明显异常,2例出生后失访。结论:产前染色体22q11.2微重复的临床意义判读需慎重,结合产前超声检查及亲代验证有助于妊娠结局的选择。

广泛脑白质改变的成年发病17q12微重复综合征1例

本文报告1例以广泛脑白质改变为主要临床特征成年期间发病的17q12微重复综合征。患者为19岁男性,以癫痫起病,体格检查发现患者嗜睡,精神差,言语不利,时间、地点和人物定向力、计算力、理解力异常;头颅MR示广泛脑白质改变;全外显子组测序检测示chr17q12区域存在1.4M碱基杂合反复重复的致病变异。由于17q12微重复综合征目前尚缺乏有效的治疗措施,本例患者予以抗癫痫及营养神经等对症治疗。对于不明原因的脑白质病变,应详细询问患者病史并完善遗传检测。

22q11.2微重复胎儿的产前诊断及表型分析

目的分析22q11.2微重复胎儿的产前诊断及表型,为产前遗传咨询提供依据。方法对产前拷贝数变异测序(CNV-seq)提示为22q11.2微重复的13例胎儿,分析其产前诊断指征、超声及遗传学检测结果、亲本溯源、妊娠结局及出生后的生长发育情况。结果10例无创产前筛查(NIPT)提示22q11.2微重复,其中3例合并超声异常、1例同时合并超声异常和孕妇高龄;2例单纯超声异常;1例高龄合并超声异常。超声异常包括心脏异常、侧脑室增宽、颈项后皮肤褶皱(NF)增厚、颈项透明层(NT)增厚、鼻骨显示不清、单脐动脉。13例染色体核型均正常的22q11.2微重复胎儿,其CNV致病性评级为:4例临床意义不明、9例致病性。接受亲本溯源的共8例,6例遗传自无症状的父母,2例为新发。12例胎儿足月出生,出生时无异常,自出生后开始随访,最小随访至2岁4月,最大随访至4岁7月。完成随访者中,2例语言发育迟缓,1例产前室间隔缺损出生后6个月自愈,8例发育正常;1例孕期失访,2例出生后失访。结论NIPT的应用提高了22q11.2微重复胎儿的检出率。22q11.2微重复大多遗传自父母,其产前表型具有高度异质性。产前咨询时应结合超声以及亲本溯源情况等对胎儿预后进行综合评估。

6q26q27微重复合并15q26.3微缺失一个家系的遗传学分析

目的对1个6q26q27微重复合并15q26.3微缺失的家系进行遗传学分析。方法选取2021年1月在温州医科大学附属第一医院就诊的1例6q26q27微重复合并15q26.3微缺失的胎儿及其家系成员为研究对象。收集胎儿的临床资料,对胎儿及其父母进行G显带染色体核型分析和染色体微阵列分析(CMA),对其外祖父母进行核型分析。结果产前超声提示胎儿宫内生长发育迟缓。胎儿及其家系成员的核型分析均未见异常。CMA检测提示胎儿携带染色体6q26q27区6.6 Mb的片段重复以及15q26.3区1.9 Mb的片段缺失,其母亲携带相同区域6.49 Mb的重复和1.867 Mb的缺失,其父亲未见异常。结论染色体6q26q27微重复和15q26.3微缺失可能是本例胎儿生长发育迟缓的遗传学病因。

产前1q21.1微缺失/微重复胎儿的超声表现和妊娠结局分析

目的分析产前孕中晚期1q21.1微缺失/微重复胎儿的超声表现、单核苷酸多态性微阵列(SNP-array)结果、妊娠结局和跟踪随访,探索产前1q21.1微缺失/微重复综合征的基因组与临床表型的相关性。方法对15例行单核苷酸多态性微阵列(SNP-array)检测诊断为1q21.1微缺失/微重复胎儿进行回顾性分析,分析其超声异常情况、父母溯源、妊娠结局和出生后随访情况。结果15例1q21.1微缺失/微重复片段大小介于806 kb~3.9 Mb,主要包括GJA5、GJA8、CHD1L、PRKAB2、BCL9等致病基因。15例病例中9例胎儿超声表现异常特征,其中心脏部位(室间隔缺损、主动脉狭窄、肺动脉反流、心脏强回声)的超声异常5例(30.0%,5/15),肾脏或输尿管的超声异常2例(13.3%,2/15),侧脑室增宽2例(13.3%,2/15)。15例病例中9例(60.0%,9/15)选择终止妊娠,其中2例(28.6%,2/7)引产胎儿表型畸形,一例为胎儿左手轴后多指,一例胎儿唇腭裂。6例(40.0%,6/15)选择继续妊娠,其中2例(33.3%,2/6)新生儿异常临床表型,一例听力受损,一例室间隔缺失。结论产前1q21.1微缺失/微重复胎儿具有广泛的非特异临床表型,以心脏结构异常和泌尿系畸形最为常见,具有明显表型差异化及不完全外显。产前超声联合SNP-aray检测有助于明确1q21.1微缺失/微重复胎儿的基因组与临床表型关系,为孕妇妊娠选择和预后治疗提供理论依据。

染色体15q11.2和15q13.3区域的微缺失与中国儿童失神癫的相关性

目的探讨15q11.2和15q13.3区域的拷贝数变异(CNV)是否与中国汉族儿童失神癫(CAE)患儿的表型相关。方法采用Affymetrix SNP 5.0芯片技术对198例CAE患儿和198名北方汉族健康成人进行特发性全面性癫(IGEs)相关的CNV检测,对发现的阳性CNV采用高密度寡核苷酸为基础的比较基因组杂交芯片技术进一步验证。应用Accucopy技术对另外200例CAE患儿进行15q11.2和15q13.3区域的CNV检测。结果通过Affymetrix SNP 5.0芯片技术在198例CAE患儿中发现3例存在15q11.2的微缺失,1例存在15q13.3的微缺失,而在198名健康对照中没有发现。另外200例CAE患儿中发现1例存在15q11.2的微缺失。发现的5例微缺失中除1例为新发CNV外,余4例均遗传自母亲,这些患儿的母亲没有发现明确的癫表现。结论15q11.2和15q13.3的微缺失是CAE患儿重要的疾病相关CNV,并且15q11.2微缺失在中国汉族人群中具有较15q13.3微缺失更高的发生率。

连续妊娠两胎儿6q22微缺失伴10p15.3p13微重复家系的遗传学分析

目的对一家系连续两例产前诊断异常胎儿及其双亲行细胞及分子遗传学分析,明确其拷贝数变异的情况及发生机制。方法应用常规染色体核型技术分析两胎儿及其双亲的染色体核型,应用低深度全基因组拷贝数变异测序(CNV-seq)技术分析两胎儿和母亲的CNV。结果胎儿1和2的羊水染色体核型结果均为46,XN,der(4)t(4;10)(q35;p13),其母亲外周血染色体核型结果为46,XX,t(4;10)(q35;p13),父亲核型正常。胎儿1和2的CNV-seq检测结果均为seq[hg19]6q22.31(122740000-125440000)X1;10p15.3p13(120000-17260000)X3,提示胎儿6q22.31存在约2700000 bp杂合缺失,10p15.3p13存在约17140000 bp重复。其母亲CNV-seq检测结果为seq[hg19]6q22.31(122740000-125440000)X1,提示6q22.31存在约2700000 bp杂合缺失。孕妇及家属经遗传咨询后,最终均决定终止妊娠。结论染色体核型分析与CNV-Seq技术的联合应用,有利于检出胎儿染色体的微缺失或微重复,有效预防缺陷患儿的出生。

染色体平衡性结构异常致9q34.3微缺失/微重复并存家系的遗传学分析

目的对1例有Kleefstra综合征患儿生育史的孕妇进行产前诊断、家系分析和遗传咨询。方法采集孕妇、孕妇丈夫和先证者外周血样以及孕中期羊水样本;应用核型分析、染色体微阵列分析(chromosomal microarray analysis,CMA)、多重连接探针扩增(multiplex ligation-dependent probe amplification,MLPA)和荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization,FISH)等方法寻找变异;综合家系成员情况判断变异来源,进行再发风险评估。结果所有样本核型分析均未见异常。CMA和MLPA检测提示羊水样本染色体9q34.3区段存在852 kb的3拷贝重复,结果为arr(hg19)9q34.3(140168806-141020389)×3,与患儿CMA结果提示的9q34.3微缺失片段重合;孕妇及其丈夫外周血样本未见异常。FISH检测显示孕妇染色体9q34.3片段易位至17号染色体长臂末端,结果为ish,t(9;17)(9q34.3;qter)(9p+;17p+,9q+,17q+),综合CMA和MLPA结果可知该易位为平衡性结构异常;孕妇丈夫未见异常。结论由于母亲携带平衡性单向易位,导致该家系中同胞发生染色体同一区段缺失或重复两种不同的拷贝数异常。

应用染色体微阵列分析产前诊断15q13微重复一例

目的评价染色体微阵列分析(CMA)用于常规心脏超声发现胎儿心脏发育异常产前诊断中的价值,分析染色体15q13微重复与心脏发育异常的关系。方法常规心脏超声发现胎儿心脏发育异常的孕妇采集羊水标本分别进行G带核型和CMA分析,收集引产胎儿脏标本进行病理切片检查。结果染色体核型为46,XN(正常染色体,性别未知),未见异常核型。CMA分析显示,胎儿在15号染色体15q13.2q13.3区段存在1.8 Mb片段的重复,内含TRPM1、KLF13、OTUD7A、CHRNA7等7个OMIM基因,该片段位于15q13.3区段BP4-BP5区域。胎儿心脏大体标本显示左心室内实性占位,病理检查证实为心脏横纹肌瘤。结论对于常规心脏超声发现胎儿心脏发育异常的病例,推荐采用CMA分析以早期发现胎儿可能存在的先天性遗传基因异常,从而为孕妇及家属提供产前诊断咨询。胎儿心脏横纹肌瘤形成可能与15q13微重复有关。

一例MBD5基因2q22.3重复患儿的基因型与表型分析

目的 应用染色体微阵列(chromosomal microarray analysis,CMA)技术对1例不明原因的全面性发育迟缓患儿进行分析.方法 应用基于单核苷酸多态性的CMA技术对患儿进行拷贝数变异分析,用荧光定量PCR验证结果.结果 患儿全基因组CMA检测发现染色体2q22.3q23.3区域存在约2.5Mb的重复(hg19:148 680 762~151 210 898),涉及ACVR2A、KIF5C、MBD5、EPC2、LYPD6、LYPD6B、MMADHC以及ORC4等8个基因.其中MBD5可能是引起患儿表型的关键基因.结论 2q23重复是引起该患儿全面性发育迟缓的关键因素,该区域包含的MBD5基因可能是引起2q23主要临床表型的关键基因.

一例新发16p11.2微缺失患儿的分子遗传学分析

目的探讨1例生长、智力发育迟缓、语言功能障碍患儿的遗传学病因。方法采集患儿及其父母的外周血样,进行常规G显带染色体核型分析以及单核苷酸多态性微阵列(single nucleotide polymorphism array,SNP array)检测,同时对患儿母亲行羊水穿刺,进行胎儿染色体核型分析及SNP array检测。结果患儿及其父母的染色体核型均未见异常。SNP array检测提示患儿染色体16p11.2区存在761.4 kb缺失(chr16:29428531-30190029),其母亲染色体15q13.3区存在444.4 kb重复(15q13.3:31999631-32444042),父亲未见异常。患儿缺失区涉及16p11.2微缺失综合征相关区域,且表型与之相符。患儿母亲的15q13.3区微重复遗传自其表型正常的父亲。产前诊断胎儿染色体核型未见异常,SNP array检测提示胎儿携带15q13.3微重复。结论患儿所携带的16p11.2微缺失为新发变异,涉及16p11.2微缺失综合征相关区域,且表型与之相符,16p11.2微缺失可能为其致病原因。

一个t（3；22）不平衡易位导致精神发育迟滞家系的临床及遗传学分析

目的对1例不明原因精神发育迟滞患儿及其家系进行遗传学分析，以明确诊断。方法常规染色体核型分析患儿及其家系成员的外周血染色体，再以染色体微阵列检测微缺失／微重复，荧光原位杂交技术验证微阵列检测结果。结果患儿与家系内同症患者表型一致，染色体核型结果相同，为46，XN，der（22）t（3；22）（q28；q13）pat；其父亲与5位亲属染色体核型为46，XN，t（3；22）（q28；q13），母亲及其他成员正常；患儿染色体微阵列分析示chr3q28q29区域发生9．0Mb三拷贝重复，chr22q13．3区域发生1．7Mb单拷贝缺失，荧光原位杂交技术验证了上述结果。结论该患儿家系中同症患者的异常表型符合3q和22q非平衡易位导致的22q13．3缺失综合征和3q重复综合征，是由于亲代染色体平衡易位产生不正常配子遗传给下一代造成。