(1R,2S)-2-氟环丙胺对甲苯磺酸盐合成工艺的改进

研究了(1R,2S)-2-氟环丙胺对甲苯磺酸盐的合成工艺。以丁二烯为原料,经过成环、氧化、还原、拆分等反应,设计合成(1S,2S)-2-氟环丙甲酸,通过考察与优化确定了最佳反应条件;进一步制得目标产物(1R,2S)-2-氟环丙胺对甲苯磺酸盐,产物收率达到75%。

(1R,2S)-2-氟代环丙胺对甲基苯磺酸盐的合成工艺研究

本文旨在提供一种西他沙星关键中间体的制备方法,其合成路线为:以烯丙基溴为原料,经苄基保护、加成、脱保护、氧化、脱氯、异构体分离、酰氯化、重排得到关键中间体(1R,2S)-2-氟代环丙胺对甲基苯磺酸盐。此工艺具有收率高、操作简便、原料易得、适合工业化生产等优点。

(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的合成

替卡格雷是一种口服选择性小分子抗凝血药,不需要通过代谢激活,自身具有抗血小板活性。(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺是合成替卡格雷的一个关键中间体。该文在文献报道的合成路线基础上对其中关键步骤——不对称Corey-Chaykovsky环丙烷化反应进行了研究,筛选出最优反应条件:以L-薄荷醇为手性辅剂,三甲基碘化锍盐为硫叶立德试剂,二甲亚砜和四氢呋喃为混合溶剂,温度为10～12℃,质量分数10%的碘化亚铜为催化剂时,反应收率为60.5%;合成(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺5步总收率为20.0%。

(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺扁桃酸盐的合成

以邻二氟苯为原料,经傅克酰化、缩合、还原、环合,最后与D-扁桃酸成盐制得替卡格雷关键中间体(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺扁桃酸盐,总收率32.6%,ee值99.8%。

(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺D-扁桃酸盐的合成

邻二氟苯经傅-克酰化、用硼烷在CBS催化下不对称还原、与膦酰基乙酸三乙酯反应得(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基甲酸乙酯,氨解后进行霍夫曼降解,最后与D-扁桃酸成盐制得替卡格雷关键中间体(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺D-扁桃酸盐,总收率32%。同法制得其对映异构体(1S,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺L-扁桃酸盐及外消旋体2-(3,4-二氟苯基)环丙胺草酸盐。并建立了(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺D-扁桃酸盐的手性HPLC检测方法,ee值99.9%。

合成西他沙星的研究进展

介绍了西他沙星的合成方法,包括螺环片段和三元环片段的合成,并对各合成方法的工业化应用前景进行了比较与评述。参考文献18篇。

替格瑞洛中间体有关物质的合成及结构确证

目的 依据替格瑞洛的关键中间体(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺(1)的合成路线及结构特征,合成4个有关物质并进行来源分析。方法 以(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基甲酸乙酯(4)为原料,经氢氧化钠溶液水解得到有关物质Imp-1;化合物4在Witting-Horner反应中发生酯交换得到有关物质Imp-2;以(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基甲酰胺(5)为原料,经次氯酸钠氧化得到有关物质Imp-3;以化合物5为原料,在霍夫曼重排反应中的副产物为有关物质Imp-4。结果与结论通过定向合成及柱色谱分离纯化得到了4个有关物质,其结构经HR-ESI-MS、1H-NMR和C-NMR确证。