3-(4-取代-哌嗪-1-基甲基)-1，2，3，9-四氢咔唑-4-酮衍生物的合成与止吐活性研究

以1,3-环己二酮(1)为起始原料,一个羰基与盐酸苯肼发生缩合反应生成1,3-环己二酮单苯腙(2),2在ZnCl2催化下通过分子内环合、重排反应得到1,2,3,9-四氢咔唑-4-酮(3),3的甲基化物4在冰醋酸中经Mannich反应获得其3-二甲胺甲基物5,5与哌嗪类化合物通过亲核取代反应合成了9个未见文献报道的3-(4-取代-哌嗪-1-基甲基)-1,2,3,9-四氢咔唑-4-酮衍生物6a～6i.所有合成的新化合物均经元素分析、红外光谱、质谱和核磁共振光谱证明其结构;初步药理试验采用顺铂诱导的大鼠干呕模型研究了新化合物的止吐活性,结果表明部分新化合物活性与昂丹司琼相当.

研磨法合成1,2,3,6-四氢嘧啶-2-酮衍生物

以NH2SO3H为催化剂,室温无溶剂条件下,研磨芳醛、β-酮酸酯和尿素合成了一系列1,2,3,6-四氢嘧啶-2-酮衍生物.该方法具有反应条件温和、操作简便、环境友好、产率高等优点.

2′-芳基-3-(1,4,5,6-四氢-6-哒嗪酮-3-羰基)氨基硫脲及其环化产物的合成

以α 酮戊二酸为起始原料 ,合成了 1,4,5 ,6 四氢 6 哒嗪酮 3 甲酰肼 ( 2 ) ,然后将 2与异硫氰酸芳基酯反应得到相应的芳基氨基硫脲衍生物 3a～ 3f .用硫酸、醋酸汞或氢氧化钠分别将芳基氨基硫脲环化得到一系列新的 1,3 ,4 噻二唑、1,3 ,4 二唑和 1,2 ,4 三唑的衍生物 .化合物的结构经元素分析 ,IR ,1HNMR和MS谱得以证实 .

1,2,3,9-四氢-9-甲基-4H-咔唑-4-酮合成新工艺的研究

以N-甲基苯胺为原料,采用硝化生成N-亚硝基-N-甲基苯胺,再还原生成α-甲基-α-苯肼(PH),最后在HMCM-41分子筛的催化下与1,3-环己二酮(CH)环合,得到目标产物1,2,3,9-四氢-9-甲基-4H-咔唑-4-酮(CAR).重点对环合反应的反应温度、催化剂浓度、投料比和反应溶剂进行了考察,得到了环合反应温度为60℃,催化剂浓度(PH/catalyst)为0.3,投料比(CH/PH)为1.2,溶剂为甲醇的较优工艺条件,环合反应的收率为65.3%.反应后的产品用适量的丙酮-水重结晶得到无色针状的产物CAR,含量≥99.0%(HPLC).

2-异丙基-3-乙氧甲酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酮衍生物的合成

报道了利用 3 乙氧甲酰基异喹啉 4 酮分别与胍、脒、脲及硫脲类化合物缩合反应合成异喹啉并嘧啶衍生物 ,邻氨基苯甲醛、邻氨基胡椒醛分别与异喹啉 4 酮反应合成异喹啉并喹啉化合物 .6个新化合物的结构通过元素分析、红外光谱。

一种抗肿瘤化合物(3aRS,4RS,7RS,7aSR)-2-(三环[3.3.1.1^(3,7)]癸烷)-4,5,6,7-四氢-4,7-异吲哚-1,3-二酮新晶型的制备及其X-射线衍射分析(英文)

目的确定标题化合物(C18H23NO3,Mr=301.37)的新晶型。方法制备化合物晶体,并用单晶X-射线对其晶型结构进行确定。结果新晶型属于单斜晶系,空间群为P21/n,晶胞参数为a=0.687 288(16)nm,b=1.026 47(2)nm,c=2.143 46(5)nm,β=94.579(2)°,V=1.507 34(6)nm3,Z=4,Dx=1.340mg/m3,λ(Cu Kα)=0.154 184 nm,F(000)=653.6,μ(Cu Kα)=0.74 mm-1,R=0.082,wR=0.219。测定中衍射仪共收集到2 707个独立反射,其中的2 396个符合条件I>2σ(I)。五元内酰胺环与C1～C4平面间的二面角为66.3°。晶体中的各分子通过C—H…O键相互连接,同时还存在分子内氢键C(10)—H(10A)…O(3)和C(13)—H(13A)…O(3)。分子内氢键和分子键范德华力的存在是该结构稳定的原因。结论标题化合物存在多晶型。

新型7-甲基-5,6,7,8-四氢-3H-吡啶并[4′,3′∶4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶酮类Schiff碱的合成及抗肿瘤活性研究

以1-甲基-4-哌啶酮为原料,经过Gewald、成环、缩合等反应合成了14个新型7-甲基-5,6,7,8-四氢-3H-吡啶并[4′,3′∶4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶酮类Schiff碱,其结构经1HNMR和MS进行确证。初步的生物活性结果表明,目标化合物对荷尔蒙依赖型乳腺癌细胞MCF-7和三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231均有抑制活性,半数抑制浓度(IC50)值均达到微摩尔级,其中部分化合物的抗肿瘤活性甚至强于阳性药物5-氟尿嘧啶(5-FU)和他莫昔芬。尤其是3-(二茂铁亚胺基)-7-甲基-5,6,7,8-四氢-3H-吡啶并[4′,3′∶4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮对MCF-7和MDA-MB-231这两种乳腺癌细胞均展现出了最强的抑制活性,其IC50分别为10.5、7.1μmol/L;此外,目标化合物对正常的MCF-10A细胞没有毒性,而5-氟尿嘧啶和他莫昔芬有毒性。

(3aR,6aS)-1,3-二苄基四氢-4H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4(1H)-二酮的转化利用

在(+)-生物素的不对称全合成工艺中产生的副产物(3aR,6aS)-1,3-二苄基四氢-4H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4(1H)-二酮(2),经过开环酯交换、两次氧化和水解即可方便地转化得到合成(+)-生物素的关键中间体顺-1,3-二苄基-4,5-二羧基-2-咪唑烷酮,总收率74%,实现了副产物的循环利用。

2-[7-氟-4-(3-碘-丙-2-炔基)-3-氧-3,4-二氢-2H-苯并噁嗪[b][1,4]-6-基]-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1,3-二酮的合成

标题化合物(B2055)是具有较高原卟啉原氧化酶抑制剂除草活性的N-苯基酞酰亚胺类新化合物,合成该化合物的关键步骤是2-[7-氟-4-(丙-2-炔基)-3-氧-3,4-二氢-2H-苯并噁嗪[b][1,4]-6-基]-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1,3-二酮(丙炔氟草胺,flumioxazin)的碘化。为寻求更经济和可工业化的合成路线,考察了不同的碘化剂、溶剂、原料配比、反应温度及反应时间对丙炔氟草胺的转化率和产品B2055收率的影响,在以醋酸为溶剂,氯化碘为碘化剂,原料丙炔氟草胺与氯化碘的物质的量比为1∶3,反应温度为20℃,反应时间为60 min的工艺条件下,原料丙炔氟草胺转化率为92.2%,产品B2055收率为90.7%。

(3aS,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4(1H)-二酮的立体选择性合成

以顺-1,3-二苄基-5-[(1S,2S)-(+)-苏式-1-羟甲基-2-(对硝基苯基)-2-羟乙基]-四氢-4H-吡咯并[3,4-d]咪唑-2,4,6-三酮为原料,经单乙酰化、NaBH4还原和酸水解得到标题化合物,与直接还原或是先经双乙酰化再还原的工艺相比,单乙酰化后再还原的选择性高达97.25%。并对单乙酰化物和双乙酰化物结构做了X单晶衍射测定,单乙酰化物的原子空间排布更利于选择性还原。

3-取代-1,2,3,9-四氢-4H-咔唑-4-酮衍生物的合成

根据已知5-HT_3受体拮抗剂的结构特点,本文设计并合成了3-(2-烷基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基-1,2,3,9-四氢-4H-咔唑-4-酮(Ⅶa-b)及3-(1H-苯并三唑-1-基)甲些-1,2,3,9-四氢-4H-咔唑-4-酮(IXa,b)衍生物共10个。目的物从相应的1,2,3,9-四氧-4H-咔唑-4-酮(Ⅳ,Ⅴ)经过Mannich反应,成盐反应、与2-烷基苯并咪唑或苯并三唑缩合反应制得,并经光谱确证。

5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮类查尔酮的设计、合成及体外抗肿瘤活性

以环己酮、氰乙酸乙酯、硫粉和吗啉为原料,依次通过Gewald反应、关环反应、Chan-Lam偶联反应和Claisen-Schmidt缩合反应以23.9%~40.9%的总收率合成了18个新型5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮类查尔酮化合物,所有化合物结构经过了^(1)H NMR和MS的确证。初步的生物活性测试表明,目标化合物对乳腺癌MCF-7和MDA-MB-231细胞均显示出抑制活性。

消旋3-氨基-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮的合成及其催化结晶诱导法手性拆分

合成了3-氨基-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮的消旋体,对所合成到的消旋体化合物进行了手性拆分实验研究,找到了以焦谷氨酸为手性拆分结晶试剂,5-硝基水杨醛为不对称结晶诱导催化剂,乙醇-水溶液为溶剂的实验条件.反应条件温和,所得手性化合物的光学纯度高,其中R(+)-3-氨基-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮的拆分收率为74%,[!]D+446"(c=1.0,CH3OH);S(-)-3-氨基-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮的拆分收率为71%,[!]D-443"(c=1.0,CH3OH).

3-氨基-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂䓬-2-酮的合成

以3-溴-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂-2-酮为起始原料,与苄胺反应制得3-苄氨基-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂-2-酮(2);2经5%Pd/C催化加氢合成了3-氨基-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂-2-酮(3),总收率90%。最佳氢化反应条件为:以无水乙醇为溶剂,5%Pd/C用量为总用量的10%,于100℃/2.5 MPa条件下反应10 h,3的收率95.5%,纯度99.7%。5%Pd/C可套用7次,收率稳定在95%左右。

3-苯基四氢环戊二烯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮七乙酰乳糖硫苷的合成

以2-氨基四氢环戊二烯并[4,5]噻吩-3-甲酸乙酯为原料,采用有别于文献报道的合成方法,经3-苯基-2-巯基四氢环戊二烯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮中间体,高产率的合成了未见文献报道的3-苯基四氢环戊二烯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮七乙酰乳糖硫苷.

超声辐射下一步法合成2-氨基-3-氰基-4-芳基-7,7-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-苯并[b]吡喃

芳醛、丙二腈和 5 ,5 二甲基 1,3 环己二酮在乙二醇中不加任何催化剂经超声辐射 5～ 7min得 2 氨基 3 氰基 4 芳基 7,7 二甲基 5 氧代 4H 5 ,6,7,8 四氢苯并 [b]吡喃 ,产率 88%～ 96% .

2-氨基-3-氰基-4-芳基-6-甲氧基-1,4,9,10-四氢萘并[2,1-b]吡喃衍生物的一步合成

以芳醛、丙二腈和 7 甲氧基 1,2 ,3 ,4 四氢萘 2 酮为原料 ,在六氢吡啶催化下以乙醇为溶剂 ,在室温合成了一系列新的 2 氨基 3 氰基 4 芳基 6 甲氧基 1,4,9,10 四氢萘并 [2 ,1 b]吡喃衍生物 ,反应条件温和 ,产率较高 ,并通过IR ,1HNMR和元素分析表征产物的结构 。

(3aS,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮(1H)制备工艺优化

d-生物素的重要中间体:(3aS,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮(1H)(以下简称硫代内酯)由(3aS,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮(1H)(以下简称内酯)中呋喃环上的氧用硫取代而成。目前常用的硫代工艺均有一些明显的弊端,本文对硫代工艺进行改进,可以提高硫代反应的收率和产物的质量。

中间体3-甲酰四氢噻喃的合成

3-甲酰四氢噻喃是噻草酮的重要中间体,3-甲酰四氢噻喃的合成采用以丙烯醛和硫化氢为原料首先得到3-甲酰-5,6-二氢噻喃,然后3-甲酰-5,6-二氢噻喃在催化剂作用下氢化得到目标产物的合成路线.合成3-甲酰-5,6-二氢噻喃中,对丙烯醛投料方式、硫化氢投入量和催化剂选择进行了优化试验,提出了新的反应机理,使3-甲酰-5,6-二氢噻喃反应收率和质量分数分别达到93%和95%以上.制备3-甲酰四氢噻喃中,对催化剂进行了选择试验,发现用Raney-Ni作催化剂,目标产物的质量分数和收率达到92%和94%以上.

RP—HPLC法测定(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)乙腈的含量及其有关物质

目的:采用反相高效液相色谱法测定(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)乙腈含量及其有关物质。方法:采用Diamonsil^(TM)(钻石)C_(18)(250mm×4.6mm,5μm)色谱柱,流动相为甲醇-水(68:32),检测波长232nm,流速0.8mL/min。结果:此色谱条件下(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)乙腈与有关物质能达到有效分离,在40.48～161.92 μ g/mL范围内线性关系良好,r=0.9998;仪器精密度RSD为0.94%;方法重复性RSD为1.3%;最低检测限4.9ng。结论:该方法简便、准确、可行,可用于(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)乙腈的质量控制。