2,3-Wittig反应的研究进展

[2,3]-Wittig重排不同于传统的[3,3]-Claisen重排,自发现起得到了合成化学家的广泛关注,并得到了充分的研究。由于其能实现化学键高效简洁的转化,且能得到具有高度衍生化的含烯丙基的产物,[2,3]-Wittig重排在全合成领域具有重要的地位。本文旨在从该反应的最初发现、重排前体的构建、不对成重排的实现等方面,全面系统的介绍有别于传统[3,3]-Claisen重排的[2,3]-Wittig重排反应。

以Heck反应合成(E)-3-甲氧基-4,4′-二羟基二苯乙烯的研究

以香兰素为原料、以Heck反应为关键反应构建两苯环间乙烯桥 ,经四步反应、以Heck反应 75 7%的收率和 5 0 3 %的总收率合成了目标化合物 (E) 3 甲氧基 4,4′ 二羟基二苯乙烯 ( 1) 。

反式-5-甲氧基-3-苯乙烯基吲哚的合成

报道了新化合物反式-5-甲氧基-3-苯乙烯基吲哚的合成方法。氯化苄和三苯基膦在氯仿中回流得到氯化苄基三苯基(1),然后与5-甲氧基吲哚-3-甲醛通过Wittig反应生成目标产物,产物的结构经IR、1HNMR和MS得到确证,纯度99.3%。

1（3H）-异苯并呋喃酮-Δ^3-乙酰胺类化合物的合成及其抗惊厥活性

目的寻找具有抗惊厥活性的1(3H)-异苯并呋喃酮-Δ3-乙酰胺类化合物。方法以邻苯二甲酸酐为原料,先制备酞乙酸,再依次与氯化亚砜、胺反应合成9个(Z)-1(3H)-异苯并呋喃酮-Δ3-乙酰胺类化合物;以氯乙酸为起始原料,依次与氯化亚砜、胺、三苯基膦反应制得季磷盐,再与邻苯二甲酸酐经Wittig反应又合成9个(E)-1(3H)-异苯并呋喃酮-Δ3-乙酰胺类化合物。所有目标化合物的结构均经IR和1H-NMR确证。采用最大电休克发作实验(MES)对目标化合物进行抗惊厥活性筛选。结果合成了18个未见文献报道的新化合物。5e、5h和5i的抗惊厥活性ED50值分别为155.6、184.6和170.4 mg.kg-1。结论E型异构体较Z型异构体具有较好的抗惊厥活性,其构效关系和药理作用机制值得进一步研究。

2-烷胺基-3-芳基四氢吡啶并噻吩并嘧啶-4(3H)-酮衍生物的合成

首先用二烯酮(1)与甲胺溶液作用制得哌啶酮(2),然后利用Gewald反应将哌啶酮、氰乙酸乙酯和硫磺在吗啡啉存在下进行反应,制得中间体胺(3),再与三苯基膦、六氯乙烷在无水三乙胺存在下,得到中间体膦亚胺(4),接着采用3组分串联aza-Wittig反应方法合成了8个新的2-烷胺基-3-芳基四氢吡啶并噻吩并嘧啶-4(3H)-酮衍生物.所得产物的结构由核磁共振氢谱,质谱及元素分析确证.

7-氨基-3-乙烯基头孢烯酸的合成方法改进

以7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯(GCLE)为原料,C-3位引入乙烯基后,用三氯化铝和苯甲醚脱除4-羧基保护基,青霉素酰化酶脱除7-氨基保护基制得7-氨基-3-乙烯基头孢烯酸(7-AVCA)。引入乙烯基过程中,碘代、季膦化和Wittig反应同时完成,含有碘化钠和过量甲醛的水相可以进行套用,明显降低了昂贵碘化钠用量,脱除4-羧基保护基的新方法杜绝了苯酚对环境的污染,总收率为71.4%;为工业化生产奠定了技术基础。

E-3-二茂铁基-2-丙烯醛的简便合成方法

由二茂铁甲醛和Nagata试剂通过Wittig-Horner反应生成反式二茂铁丙烯醛.该方法以易得的原料、温和的反应条件和高收率制备了目标产物.

新型的2-烷氨基-3-苯基-5-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮衍生物的合成及其抑菌活性

用烯基膦亚胺与苯基异氰酸酯、伯胺的串联aza-W ittig反应合成了8个新型的2-烷氨基-3-苯基-5-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮衍生物(6a^6h),其结构经1H NMR,MS和元素分析表征。生物活性测试结果表明,部分化合物表现出一定的抑菌活性,其中6 c活性最好,在c(6 c)=5×10-5g.L-1时,对棉花枯萎菌的抑制率达90%。

2-烷氨基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮的合成

应用膦亚胺(2)与芳基异氰酸酯的氮杂Wittig反应,得到的碳二亚胺(3),再与伯胺作用得到中间体(4),而后在醇钠的催化下选择性关环,制得2-烷氨基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮衍生物(5).讨论了该成环反应的选择性.

N-叔丁氧羰基哌啶-3-乙酸的合成研究

以甘氨酸为起始原料经过酯化、还原胺化、狄克曼缩合、脱羧、魏悌希(Wittig)反应、催化氢化反应合成N-叔丁氧羰基哌啶-3-乙酸,通过正交实验法探索了原料配比、反应温度、反应时间对Wittig的影响.结果表明反应的最佳工艺条件为:原料配比n(N-苄基-3-哌啶酮):n(磷酰基乙酸三乙酯)=1:1.2、反应温度0℃、反应时间为8 h.,中间产物N-苄基-3-哌啶亚基乙酸乙酯的产率74.2%,N-叔丁氧羰基哌啶-3-乙酸的产率为26.4%.采用1HNMR对产物的结构进行了表征.

2-乙氧基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮衍生物的合成及晶体结构

以膦亚胺为原料,通过氮杂Wittig反应,经醇钠催化关环合成了标题化合物。目标产物的结构经过了核磁共振氢谱、质谱的表征,同时对标题化合物进行了晶体结构表征。晶体结构分析表明,两个噻吩并嘧啶分子通过分子间的C—H…O氢键连接,形成了一个R22(14)二聚体。

4-(4,′4′-二苯基-1,′3′-丁二烯基)-N,N-二(4″-甲基苯基)苯胺的合成及性能

该文通过V ilsm e ier反应,用4,4′-二甲基三苯胺制得了4-[N,N-二(4′-甲基苯基)]氨基苯甲醛(Ⅰ),收率85.4%;Ⅰ与1,1-二苯基-3-氯丙烯经W ittig反应合成了三苯胺衍生物4-(4,′4′-二苯基-1,′3′-丁二烯基)-N,N-二(4″-甲基苯基)苯胺(Ⅱ),收率43.0%,HPLC面积归一法测定目的产物为99.64%。通过紫外光谱、红外光谱、质谱和元素分析对产物的组成和结构进行了鉴定。用Ⅱ作空穴传输材料制成功能分离型有机光导体,测得其静电特性数据为V0=-580 V,VR=-20 V,E1/2=0.50 lx.s,表明Ⅱ具有优良的空穴传输特性。

4-羟基-3-异丁基苯硼酸的合成研究

以5-溴-2-羟基苯甲醛(2)为起始原料,经苄基保护,与Wittig试剂反应,得关键中间体(4),(4)经格氏、酯化及水解反应,得4-苄氧基-3-异丁烯基苯硼酸(5),(5)经氢化还原反应,制得4-羟基-3-异丁基苯硼酸(1),总产率为63%。关键的中间体及产物的结构通过1H NMR、13C NMR和MS表征确认。

7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸的合成

以7-苯乙酰氨基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯为原料经Wittig反应、水解、酶解三步反应合成重要的药物中间体——7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸,总收率71.2%。其结构经1H NMR和IR表征。

新型7-甲基-5,6,7,8-四氢-3H-吡啶并[4′,3′∶4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶酮类Schiff碱的合成及抗肿瘤活性研究

以1-甲基-4-哌啶酮为原料,经过Gewald、成环、缩合等反应合成了14个新型7-甲基-5,6,7,8-四氢-3H-吡啶并[4′,3′∶4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶酮类Schiff碱,其结构经1HNMR和MS进行确证。初步的生物活性结果表明,目标化合物对荷尔蒙依赖型乳腺癌细胞MCF-7和三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231均有抑制活性,半数抑制浓度(IC50)值均达到微摩尔级,其中部分化合物的抗肿瘤活性甚至强于阳性药物5-氟尿嘧啶(5-FU)和他莫昔芬。尤其是3-(二茂铁亚胺基)-7-甲基-5,6,7,8-四氢-3H-吡啶并[4′,3′∶4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮对MCF-7和MDA-MB-231这两种乳腺癌细胞均展现出了最强的抑制活性,其IC50分别为10.5、7.1μmol/L;此外,目标化合物对正常的MCF-10A细胞没有毒性,而5-氟尿嘧啶和他莫昔芬有毒性。

2,3-二氢-5-甲氧基-螺[1H-茚-1,2’-吡咯烷]的合成研究

茚的含杂原子五元螺环结构是新药设计与天然产物结构修饰引入的重要活性片段。以3-甲氧基苯甲醛为起始原料,依次通过Wittig反应延长碳链、催化氢化还原烯键、苯环溴代、克莱森缩合、重排、成环等6步反应得到标题化合物,总收率为19.6%。该研究为五元氮杂螺环衍生物的构效研究奠定了合成基础。

7-氨基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸的合成

7-氨基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸是合成第三代口服头孢菌素—Cefixime和Cefdinir的关键母体。其合成方法有多种。

(E)-1(3H)-异苯并呋喃酮-Δ~3-乙酰胺类化合物的合成及抗惊活性

目的设计合成了 (E) 1(3H) 异苯并呋喃酮 Δ3 乙酰胺类化合物 ,寻找具有抗惊活性的化合物。方法以氯乙酸为起始原料 ,依次与氯化亚砜、胺、三苯膦反应制得季磷盐 ,再与邻苯二甲酸酐经Wittig反应制得目标化合物 ,硅胶柱色谱得纯品。通过最大电休克发作实验 (MES) ,对目标化合物进行抗惊活性筛选。结果合成了 9个新化合物 ,用IR和1H NMR进行结构确证 ,其中 3个化合物有良好的抗惊活性。

萘并吡喃并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮衍生物的合成与表征

通过氮杂Wittig反应合成了7种萘并吡喃并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮衍生物。首先用2-萘酚、氰乙酸乙酯和芳醛通过Knoevenagl-Cope缩合得到2-氨基萘并吡喃(Ⅰ),(Ⅰ)再与三苯基膦反应得到膦亚胺中间体(Ⅱ)。(Ⅱ)与芳基异氰酸酯采用aza-Wittig反应得到碳二亚胺(Ⅲ)。(Ⅲ)再分别与胺、醇、酚反应合成了萘并吡喃并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮Ⅳ(a-g)。目标化合物结构经1H-NMR、MS和IR进行了表征。试验考察了亲核试剂及反应条件对产品收率的影响。结果表明,亲核试剂空间位阻小反应速度较快,收率高;若有吸电子基团时,反应时间缩短。

2-乙氧基萘并吡喃并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮的合成

以2-萘酚、氰乙酸乙酯、4-氯苯甲醛为原料,以六氢吡啶有机碱为催化剂,无水乙醇为溶剂,通过Knoevenagl-Cope缩合得到2-氨基-3-乙氧羰基-4-(4-氯苯基)萘并吡喃(1),1再与三苯基膦、六氯乙烷及三乙胺反应得到膦亚胺中间体(2)。2与4-氯苯基异氰酸酯在二氯甲烷的溶液中采用aza-Wittig反应,得到碳二亚胺(3)。3与乙醇反应,经乙醇钠催化关环,合成了2-乙氧基萘并吡喃并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮。实验考察了反应温度、反应时间、溶剂诸因素对膦亚胺收率的影响。结果表明:在反应温度5℃、反应时间6 h、乙腈为溶剂的优化条件下,产物收率为87.8%。产物结构经IR、1H NMR、MS进行了表征。