3β-羟基-5-雄甾烯-17-酮-丁二酸酯人工抗原的合成

目的合成3β-羟基-5-雄甾烯-17-酮-丁二酸酯(5-烯雄甾酯)人工抗原。方法以N,N-二环己基碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺为催化剂,采用活性酯法将5-烯雄甾酯与牛血清白蛋白偶联。结果产物经元素分析、质谱和红外光谱确定,合成得到每个BSA载体连接6个半抗原小分子的人工抗原。结论采用琥珀酸酐衍生化5-烯雄甾酯,活性酯法合成抗原,产率高、副产物少。

3β-羟基-5-雄甾烯-17β-羧酸甲酯的合成新法

以孕烯醇酮醋酸酯为起始原料 ,经溴仿反应、酯化反应制得 3β-羟基 - 5雄甾烯 - 17β-羧酸甲酯 ,总收率 6 9%。

3β-羟基雄甾-5,15-二烯-17-酮的合成

目的研究 3β 羟基 雄甾 5 ,15 二烯 17 酮的合成方法。 方法以去氢表雄酮为原料 ,经过溴代、缩酮化、脱溴化氢、脱缩酮保护基反应得到目标产物 ,总产率 32 1%。结果与结论合成路线简便易行 ,适于大规模制备。

3β-羟基-16α,17α,21-三甲基孕甾-5-烯-20-酮的合成

Hydroxy-16α,17α,21-trimethyl-5-en-20-one was synthesized from 3α-acetoxypregna-5,16-dien-20-one and characterized by elemental analysis, 1H NMR, MS and IR. 16α,17α-Dimethyl steroid was formed by treatment of 3β-acetoxypregna-5,16-dien-20-one with methylmagnesium bromide, followed by reaction of the resulting 17(20)-enolate with methyl iodide. The main by- products were 3β-hydroxy-16α,17α-dimethyl-5-en-20-one. LHDMS([(CH 3) 3Si] 2NLi) and LDA([(CH 3) 2CH] 2NLi) were chosen as proper reagents for 21-position alkylation. The almost quantitative conversion of 16α,17α-dimethyl corticosteroid was achieved and the highest yield of the 16α,17α,21-trimethyl corticosteroid was 78%. The optimum reaction temperature was -20 ℃ for 16α,17α- dialkylation and was -50 ℃ for 21- position alkylation.

3-酮基-4-雄甾烯-17β-羧酸甲酯的合成改进

孕烯醇酮乙酸酯经溴仿反应、酯化、沃氏氧化得到非那雄胺的关键中间体3-酮基-4-雄甾烯-17β-羧酸甲酯,其中沃氏氧化用邻硝基苯甲醛为氧化剂,使用催化量异丙醇铝在甲苯中于95℃反应2h即可完成,收率85%。总收率71%。

3β-乙酰氧基雄甾-5,15-二烯-17-酮的合成

以醋酸去氢表雄酮为原料,经C17保护,C16溴代,C15和C16间脱溴化氢及C17脱保护4步反应法合成了3β 乙酰氧基雄甾 5,15 二烯 17 酮。探讨了影响缩酮化反应、溴代反应、消除反应及去保护反应的主要因素,测试了各步产物的物理常数,并用高效液相色谱,红外光谱,质谱,氢核磁共振等对产物进行了表征。研究结果表明:缩酮化反应中催化剂对甲苯磺酸与甾体的量比为0.066时比较适宜,过量会产生油状物;溴代反应中,溴化试剂C5H5N·HBr·Br2的性能优于Br2的性能;溴代反应中间体偕二溴代物中,脱溴试剂NaI的性能优于KI的性能,KI的性能优于Zn粉的性能;消除反应中反应速度与叔丁醇钾的用量成正比,溶剂二甲亚砜优于二甲苯;升高温度不利于去保护反应的进行。上述4步反应的收率分别为93.4%,81.8%,88.8%和96.7%,总收率为65.6%。

3β-羟基雄甾-4-烯-6,17-二酮合成的一种新方法

以去氢表雄酮(1)为原料,经过氯铬酸吡啶(PCC)氧化得到雄甾-4-烯-3,6,17-三酮(2),然后在Co2+存在下用NaBH4还原,得到芳香酶的强效抑制剂3β-羟基雄甾-4-烯-6,17-二酮(3)。与文献合成方法相比,反应步骤缩短,反应产率提高。化合物3的结构经NMR和IR测试技术进行了表征,与文献结果一致。

3β-乙酰氧基-15β,16β-亚甲基雄甾-5-烯-17-酮的合成

在二甲亚砜、四氢呋喃或1,4—二氧杂环己烷溶剂中,当温度为12～30℃时,碘化三甲氧硫锤钅翁((CH3)3S+OI-)与氢化钠(NaH)作用1h生成甲基硫氧叶立德,再与3β 乙酰氧基雄甾 5,15 二烯 17 酮(Ⅱ)反应,产物经分离得到环丙化产物3β 乙酰氧基 15β,16β 亚甲基雄甾 5 烯 17 酮;探讨了反应物配比、反应温度、溶剂种类、加料方式对环丙化反应的影响.当反应温度为12℃,n((CH3)3S+OI-)∶n(NaH)∶n(Ⅱ)=1.10∶1.05∶1.00,加料方式为叶立德溶液加入到甾体溶液中,溶剂为二甲亚砜和四氢呋喃(体积比为4∶1)时,用重结晶法分离得产物,产率为80.5%.测试了产物的比位移值Rf、熔点、旋光度,并采用IR,MS和1HNMR等对产物进行了表征.

17α,21-二羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮-17-戊酸酯的合成

以雄烯二酮为起始原料,经加成、硅醚化、环加成-质子脱硅基化及置换等7步反应合成了氢化可的松的中间体——17α,21-二羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮-17-戊酸酯,总收率75%,纯度>96%,其结构经1H NMR和ESI-MS确证。

11α,17-二羟基-及11β,17-二羟基-雄甾-1,4-二烯-3-酮-17-腈羟基保护的研究

11α ,17 二羟基 及 11β ,17 二羟基 雄甾 1,4 二烯 3 酮 17 腈以乙烯基正丁醚进行保护 ,得到双羟基和 11 及17 单羟基保护产物 ,对因保护基引入手性碳而产生的双羟基保护产物的立体异构体进行了分离纯化和波谱鉴定 ;

DMAP催化的17β-氰基-17α-羟基雄甾-4-烯-3-酮硅醚化反应研究

以4-二甲氨基吡啶(DMAP)为催化剂,氯甲基二甲基氯硅烷(CDCS)为硅醚化试剂,Et3N为缚酸剂,5℃反应2 h,对17β-氰基-17α-羟基雄甾-4-烯-3-酮(I)的17α-OH进行硅醚化保护,生成17β-氰基-17α-羟基雄甾-4-烯-3-酮-17-氯甲基二甲基硅醚(II)。研究水分、p H、DMAP用量及投料顺序对化合物(I)硅醚化反应的影响。在最佳反应条件下,化合物收率98.70%,纯度99.07%。

3β-羟基-5-雄甾烯-17β-羧酸的合成

以孕烯醇酮乙酸酯为原料经溴仿化反应制得3β-羟基-5-雄甾烯-17β-羧酸,研究了它的反应条件,反应温度为20℃,收率92.6%。

3-甾酮-9α-羟基化酶基因的表达及其催化合成9α-羟基雄甾-4-烯-3,17-二酮

研究应用于甾体9α-羟基化的高效催化剂和催化体系是实现甾体药物9α位羟基高效合成的关键。本文中,笔者对来源于分支杆菌(Mycobacterium tuberculosis) H37Rv和红平红球菌(Rhodococcus erythropolis) SQ1的3-甾酮-9α-羟基化酶基因(reksh A,mtksh A)进行优化,并对2个基因的催化活性进行检测。通过构建工程表达菌株,以雄甾-4-烯-3,17-二酮(AD)为底物,对制备9α-羟基雄甾-4-烯-3,17-二酮(9α-OH-AD)的催化反应进行了探索。结果表明:基因序列优化显著提升了Re Ksh A和MtKshA蛋白的可溶性表达,其中Re Ksh A具有较好的雄甾-4-烯-3,17-二酮9α位羟基化活性。用TB培养基培养Re Ksh A的工程表达菌株BL21(DE3)-p ET28a-reksh A-yh,在30℃、500μmol/L底物浓度、0. 8%(体积分数)乙醇为助溶剂、0. 1 mmol/L IPTG诱导浓度、底物与诱导剂同时加入到工程菌液中的条件下,9α-OH-AD得率达到97. 09%。

3β-羟基雄甾-4-烯-6,17-二酮的合成

去氢表雄酮醋酸酯经过氧甲酸环氧化、高碘酸开环、IBX氧化、脱水和碱性水解等5步反应,以55%的总收率合成得到了非雄性激素芳香化酶抑制剂3β-羟基雄甾-4-烯-6,17-二酮。在环氧化反应中,利用价廉、易制备的过氧甲酸以几乎定量的收率得到了环氧化合物。使用IBX氧化邻二醇,以98.5%的收率得到氧化产物,避免了使用处理困难并且污染环境的铬试剂。

5α-雄甾-2-烯-17-酮的合成

以吸附对甲苯磺酸的硅胶作为催化剂,用表雄酮为原料合成肌肉松弛药的中间体5α-雄甾-2-烯-17-酮。采用质量比m(硅胶)∶m(对甲苯磺酸)为100∶7吸附后,甲苯中回流6 h。甲醇重结晶,以92.3%的高产率得到纯度为98.9%的5α-雄甾-2-烯-17-酮。同时讨论了影响反应的因素。

3β-乙酰氧基-7β-羟基-17,17-亚乙二氧基-15β,16β-亚甲基雄甾-5-烯的合成

以 3 β 乙酰氧基 1 5 β,1 6β 亚甲基雄甾 5 烯 1 7 酮为原料 ,用化学氧化法 ,经 3步合成标题化合物 ,其结构经IR ,MS表征 ,总收率 5 0 .8%。

3-羟基雌甾-1,3,5(10),15-四烯-17-酮的高效合成

以雌酚酮为原料,以取代的苯甲酰作为雌酚酮酚羟基的保护基,乙二醇为雌酚酮羰基的保护基,经过溴代、脱溴和水解等5步反应,通过优化反应路线、反应试剂及反应条件,以65%的高收率制得3-羟基雌甾-1,3,5(10),15-四烯-17-酮.中间体及目标产物的结构经过元素分析、核磁共振波谱(NMR)和电喷雾电离-质谱(ESI-MS)确证.

(2β,3α,5α,16α,17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-3,17-二羟基-雄甾烷的合成工艺改进

以2α,3α,16α,17α-双环氧-5α-17β-乙酰氧基-雄甾烷为原料,三氟甲磺酸镱为催化剂,经两次环氧开环反应合成了罗库溴铵的关键中间体——(2β,3α,5α,16α,17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-3,17-二羟基-雄甾烷,总收率64%,其结构经1H NMR,13C NMR和ESI-MS确证。

5β-雄甾-3-烯-17-酮的合成研究

目的研究重要甾类药物中间体5β-雄甾-3-烯-17-酮的合成。方法以去氢表雄酮为原料,经Oppenauer氧化、Clemmensen还原反应得到5β-雄甾-3-烯-17-酮,重点研究了还原反应中金属、酸、溶剂等反应条件对反应速率及反应产物中5β-构型比例的影响。结果成功获得5β-雄甾-3-烯-17-酮,总产率为72.1%。结论该工艺简单,反应快,产率高,环境友好。