1-[2,5-二氯-4-(六氟丙氧基)苯基]-3-(2,6-二氟苯甲酰基)脲的合成研究

以2,5-二氯苯胺为原料,经重氮化及重氮盐水解反应,合成中间体2,5-二氯苯酚,经过硝酸硝化,硫化钠还原得到2,5-二氯4-氨基苯酚,再与六氟丙烯加成得到2,5-二氯-4-(1,1,2,3,3,3-六氟丙氧基)苯胺。2,6-二氟苯甲酰胺与草酰氯反应得到2,6-二氟苯甲酰异氰酸酯。最后2,5-二氯-4-(1,1,2,3,3,3-六氟丙氧基)苯胺与2,6-二氟苯甲酰异氰酸酯反应得到标题化合物,该步产率92%,该产品结构通过了1HNMR和IR的验证。该法反应条件温和,操作简便,收率稳定,适合工业化生产。

2,2'-双(4-(3-氨基苯氧基)苯基)六氟丙烷的合成与表征

在强极性非质子有机溶剂中,以双酚AF、间氯硝基苯和无水碳酸钾为原料,通过取代缩合反应制备得到2,2'-双(4-(3-硝基苯氧基)苯基)六氟丙烷(BNPHP),再以Pd/C为催化剂,H_(2)为还原剂,将2,2'-双(4-(3-硝基苯氧基)苯基)六氟丙烷还原,得到2,2'-双(4-(3-氨基苯氧基)苯基)六氟丙烷(BAPHP),2,2'-双(4-(3-氨基苯氧基)苯基)六氟丙烷的最终收率98.8%,纯度在99%以上。

鲁苯哒唑中间体5-(4-氟苯磺酰氧基)-2-乙酰胺基硝基苯的合成

5-（4-氟苯磺酰氧基）-2-乙酰胺基硝基苯是合成驱虫新药鲁苯哒唑药物的主要中间体之一。该文以对氨基苯酚为原料,与乙酸酐回流反应3 h,然后缓慢滴加w（HNO3）=98%的硝酸反应1.5 h,再慢慢滴加w（HNO3）=65%的硝酸反应1.5 h,反应温度控制在25℃,制得4-乙酰氧基-2-硝基苯基乙酰胺（Ⅰ）;Ⅰ与NaOH以n（Ⅰ）∶n（NaOH）=1∶0.25的比例在w（CH3CH2OH）=95%的乙醇中回流反应1 h,水解制得4-乙酰胺基-3-硝基苯酚（Ⅱ）;Ⅱ在25～30℃条件下与对氟苯磺酰氯以n（Ⅱ）∶n（对氟苯磺酰氯）=1∶1.1的比例进行缩合,反应4 h,制得5-（4-氟苯磺酰氧基）-2-乙酰胺基硝基苯（Ⅲ）,总收率65%（以对氨基苯酚计算）。用IR、HRMS、^1HNMR对最终产品结构进行了表征。该工作的新颖性,已为江苏省科技查新咨询中心2006年11月17日出具的第200632B2503543号《科技查新报告》所证实。

雷尼镍催化加氢合成7-氟-2H-1,4苯并噁嗪-3(4H)-酮

研究了雷尼镍为催化剂加氢还原2-(5-氟-2-硝基苯氧基)乙酸甲酯(1)合成7-氟-2H-[1,4]苯并噁嗪-3(4H)-酮(2)的方法,使还原、合环一次完成。考察了反应温度、催化剂、氢气压力、时间、溶剂及回收的催化剂和溶剂对反应收率的影响,确定了合成工艺条件:反应温度70℃,反应时间4h,催化剂用量为原料质量的5%,氢气压力5MPa,溶剂甲醇用量为1000mL/mol1。产品的收率92.4%,含量98%,溶剂和催化剂循环使用4次,对收率无影响。产品结构经元素分析、红外光谱、核磁共振确证。

5-(^18F-3-氟丙氧基)-L-色氨酸的合成及初步生物学评价

目的研制合成5-(18F-3-氟丙氧基)-L-色氨酸(5-18FPTP)的有效方法,并进行动物体内生物分布实验,应用动物模型评价其区分炎症与肿瘤的价值。方法采用亲核取代反应,经两步法合成5-18FPTP。各组动物小鼠分别在给药后按规定的不同时间处死,测定各器官的摄取率,得到小鼠各器官的5-18FPTP生物分布。对2只炎症-肿瘤模型小鼠给药后60 min进行5-18FPTP的正电子发射断层(PET)显像,分析炎症、肿瘤对5-18FPTP的摄取情况。结果 5-18FPTP的标记时间约为60 min,未校正的总放射化学产率为(21±4.6)%,放射化学纯度大于95%。正常小鼠生物分布和PET肿瘤-炎症模型显像显示,肝、肾、血等脏器摄取较高且滞留时间较长,脑及肌肉摄取较低,肿瘤组织可以有效摄取5-18FPTP,而炎症组织几乎不摄取5-18FPTP。结论 5-18FPTP标记简单,能够有效区分肿瘤和炎症组织,有望成为特异性的肿瘤氨基酸代谢的正电子药物。

5-甲氧基吲哚-2-酮的合成研究

以3-氟-4-硝基苯甲醚为起始原料,依次通过与丙二酸二乙酯取代、脱羧、酯化、关环反应得到目标产物5-甲氧基吲哚-2-酮,并对其合成条件进行优化,整体路线反应条件温和,适合放大,得到的产品纯度达99%,总收率达44.0%,对其结构进行了核磁表征。希望本文对同行有一些借鉴作用。

虱螨脲中间体连续硝化生产工艺设计与开发

为研究1,4二氯2(1,1,2,3,3,3六氟丙氧基)5硝基苯(虱螨脲中间体)的连续硝化合成工艺技术路线、反应器结构型式、反应温度和停留时间等参数。以m(浓硫酸)∶m(浓硝酸)为3∶1组成的混酸为硝化剂,采用循环管式反应器结构型式,研究反应与熟化工艺串联技术路线,考察25、30、35和40℃4种反应温度与40℃熟化温度下的组合工艺的硝化反应效率,并计算总停留时间。研究表明,连续硝化合成工艺转化率明显高于间歇硝化工艺的转化率,反应控制温度由间歇20~25℃提升至35℃,反应时间由间歇工艺15 h降低至4 h,产品产量和质量亦较为稳定,同时连续硝化反应工艺利于快速移走反应热,确保反应安全。

罗氟司特中3,5-二氯-4-氨基吡啶引入两个杂质的合成研究

目的设计并合成罗氟司特中3,5-二氯-4-氨基吡啶引入的两个杂质3-(环丙甲氧基)-N-(3-氯-5-溴-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺和3-(环丙甲氧基)-N-(3-氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺。方法以4-二氟甲氧基-3-羟基苯甲醛为起始原料经过亲核取代、氧化、酰氯化和酰胺化合成了目标化合物。结果合成了目标化合物,并利用1H-NMR、13C-NMR和MS确证了结构;HPLC归一化法测得样品质量分数分别为98.8%、99.8%。并证明这两个杂质存在于罗氟司特中。结论这两种杂质的合成为罗氟司特中杂质的研究提供了依据。

抗球虫药物妥曲珠利的合成过程中醚化反应的工艺改进

对抗球虫药物妥曲珠利的合成工艺中醚化反应过程进行工艺改进.醚化反应由对三氟甲硫基苯酚(TFMP)和2-氯-5-硝基甲苯(CNT)生成3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)硝基苯(TFME).反应过程中用碳酸钾代替氢氧化钠,另外采用"二步法"进行醚化反应,先进行酚脱水再醚化,减少反应体系内水的含量,经过两次改进,醚化反应时间由原来的65 h缩短到48 h,3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)硝基苯(TFME)的产品质量由94%提高到96%以上,以TFMP计的收率由91.53%,提高到93.34%,此工艺为妥曲株利的合成创造有利条件.

索非布韦重要中间体的合成

目的 :本文重点研究了抗丙肝药索非布韦的重要中间体N-[(S)-(2,3,4,5,6五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯的新工艺,达到节省能耗,降低成本的目的。方法 :采用游离态L-丙氨酸异丙酯为原料合成N-[(S)-(2,3,4,5,6五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯。结果 :新工艺不需在-70℃的条件下进行反应,只需在0℃下进行。结论 :新工艺大大降低了能耗,节省了生产成本。

吉非替尼合成新方法

目的研究吉非替尼合成新方法。方法异香兰素氰化产物与3-溴丙醇反应后,用对甲苯磺酰氯进行酯化得到4-甲基苯磺酸[3-(5-氰基-2-甲氧基苯氧基)]酯。以该对甲苯磺酸酯作为重要中间体进行后续的硝化、还原、环合、亲核取代反应得到吉非替尼。结果与结论以异香兰素、3-氯-4-氟苯胺为起始原料,经8步反应得到吉非替尼,总收率为45.6%(以异香兰醛计),终产品HPLC含量为99.88%。该路线操作简便,适合大量制备。