3-乙酰基-2-氯吲哚中氨基的烷基化和苄基化保护研究

以3-乙酰基-2-氯吲哚为原料,在丙酮的碱性溶液中发生烷基化和苄基化反应对氨基进行保护。探讨了反应温度及溶剂对反应产率的影响,在优化的反应条件下以良好到优异的产率(78.5%～97.7%)合成了N-烷基或苄基取代-3-乙酰基-2-氯吲哚。它们的结构通过红外光谱、核磁共振氢谱、质谱以及元素分析得以证实。

新型醛糖还原酶抑制1-乙酰基-1H-吲哚-3-乙酸酯的合成及其抑制活性

醛糖还原酶抑制剂(ARIs)抑制多元醇途径的醛糖还原酶是治疗糖尿病并发症的重要策略。以2-氯苯甲酸为起始原料,在碱性条件下经铜催化,与甘氨酸反应生成氯代邻羧基苯基甘氨酸,再与乙酸酐反应,生成N-乙酰基邻羧基苯甲酸。然后在吡啶催化下合环,生成1-乙酰基-^(1)H-吲哚-3-乙酸酯(AIA),总收率为79.0%,纯度为99.0%。通过^(1)H NMR、^(13)C NMR和MS(ESI)对其结构进行表征,并对该化合物的的醛糖还原酶抑制活性进行测定,IC 50=9.4×10^(-2)μM。

基于网络药理学和分子对接技术的2,3-吲哚醌抗少弱精症机制研究

为研究2,3-吲哚醌(isatin, ISA)治疗少弱精症的可能作用靶点和作用机制,基于公共数据库分别获取ISA作用靶点和少弱精症相关疾病靶点,确定交集靶点,采用Cytoscape软件获取核心靶点。通过GO功能富集和KEGG通路分析交集靶点,采用分子对接预测ISA与靶点蛋白的结合能力。研究结果显示,ISA干预少弱精症主要涉及氧化应激、细胞凋亡和炎症等生物学过程,并与p53信号通路、细胞衰老通路和IL-17信号通路密切相关;经筛选确定8个核心靶点,ISA与其中6个核心靶点稳定结合。这表明,ISA可能通过作用于核心靶点CASP3、TP53、ESR1、PTGS2、TNF和ANXA5,调控p53信号通路和IL-17信号通路发挥抗少弱精症作用。

N-丁基-9 H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-2-甲酰胺通过NLRP3/Caspase-1抑制巨噬细胞泡沫化及焦亡作用

目的设计并合成了嘧啶并吲哚类衍生物N-丁基-9 H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-2-甲酰胺(BFPI),探讨其是否通过NLRP3/Caspase-1通路抑制巨噬细胞焦亡和泡沫化作用。方法以2,4,6-三乙氧羰基-1,3,5-三嗪和2-氨基吲哚为起始原料合成BFPI,并通过1H NMR、13 C NMR、ESI-MS对其结构进行表征。将体外培养的小鼠单核巨噬细胞株RAW264.7分为空白组、模型组(PA)组和治疗组(BFPI)组,各组细胞用对应培养液处理24 h后,用MTT法检测其增殖活力,油红O染色检测细胞内脂滴形成情况,并用Western blot和RT-qPCR检测NLRP3、Caspase-1和MCP-1 mRNA和蛋白表达水平。结果与空白组比较,模型组细胞增殖活力明显下降,脂滴形成量明显增加,与模型组比较,治疗组细胞增殖活力明显增加,脂滴形成量明显降低,差异均有统计学意义(P<0.01);与空白组比较,模型组细胞NLRP3、Caspase-1和MCP-1的mRNA和蛋白表达水平均明显增加,与模型组比较,治疗组细胞上述指标表达水平均明显下降,差异有统计学意义(P<0.01)。结论BFPI可通过抑制巨噬细胞NLRP3、Caspase-1和MCP-1的表达进而促进其增殖并抑制脂质吞噬能力,有助于延缓动脉粥化时巨噬细胞来源的泡沫细胞形成。

食管癌组织吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO-1)高表达与食管癌患者不良预后相关

目的 基于多种生物信息学数据库和免疫组织化学染色分析吲哚胺2, 3-双加氧酶1(IDO-1)在食管癌中的表达及临床意义。方法 通过免疫组织化学染色法检测IDO-1在食管癌组织和癌旁组织的表达水平,利用肿瘤免疫评估资源数据库(TIMER)、基因表达谱交互分析数据库(GEPIA)、阿拉巴马大学伯明翰分校癌症数据分析数据库(UALCAN)、 Kaplan-Meier plotter、癌症基因组图谱数据库(TCGA)等数据库分析IDO-1在食管癌组织中的表达情况,IDO-1差异表达对食管癌患者预后的影响,IDO-1表达与肿瘤特征基因通路的相关性,IDO-1表达与免疫细胞浸润情况及免疫检查点表达情况的相关性。结果 免疫组织化学染色结果显示,IDO-1在食管癌组织中的阳性表达率为70%,明显高于癌旁组织的15%;IDO-1表达与患者年龄、性别无显著差异。IDO-1表达在低分化食管癌组织、高临床分期级有淋巴结转移的组织表达增加;GEPIA数据库和TIMER数据库分析结果显示,IDO-1在食管癌组织中表达水平显著高于癌旁组织;UALCAN数据库分析结果显示,IDO-1在低分化食管癌、有淋巴结转移的患者高表达;GEPIA数据库、 Kaplan-Meier plotter数据库、 UALCAN数据库分析结果显示,IDO-1高表达的食管癌患者,特别是食管鳞状细胞癌患者的生存时间显著缩短,但食管腺癌患者的IDO-1表达水平与生存时间并无显著相关性;TCGA数据库食管癌RNA-seq数据的通路富集、免疫细胞浸润、免疫检查点表达情况分析结果显示食管癌患者IDO-1的表达水平与多种食管癌恶性进展基因通路密切相关,并且IDO-1表达与多种免疫细胞浸润和免疫检查点表达关系密切。结论 IDO-1在食管癌中高表达并与患者不良预后密切相关,高表达IDO-1是食管癌恶性进展及免疫抑制微环境形成的关键因素。

3,4-二氢吡喃[3,2-b]-吲哚-2-酮的合成

目前合成3,4-二氢吡喃[3,2-b]-吲哚-2-酮的方法均以卡宾为催化剂。本文以碳酸铯为催化剂,乙腈为反应溶剂,吲哚-3-酮与α,β-不饱和N-酰基琥珀酰亚胺为原料,于25℃条件下发生迈克尔加成反应介导的环化反应,合成3,4-二氢吡喃[3,2-b]-吲哚-2-酮,收率74%~93%,所得化合物的结构经^(1)H NMR,^(13)C NMR和HR-MS表征。该合成方法具有较高的新颖性,对本类物质的合成具有重要的参考价值。

新型双螺环[吡咯啉酮-氧化吲哚-六氢山酮素]拼接化合物的合成及其抗人白血病细胞活性

天然产物优势骨架多样性衍生物库的构建是植物化学领域的一个重要课题。本文基于新的方法学策略,以不同取代基的底物色原酮-氧化吲哚合成子(1)和3-烯-2-羰基吡咯烷(2)发生[4+2]环加成反应,合成了10个未见文献报道的双螺环[吡咯啉酮-氧化吲哚-六氢山酮素]拼接化合物(3a~3j),产率73%~85%,dr>20∶1。化合物3的结构经^(1)H NMR,^(13)C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征,化合物3j的相对构型通过单晶X-射线衍射进行了确定。采用MTT法研究了化合物3对人白血病细胞(K562)的体外抗肿瘤活性。结果表明:双螺环[吡咯啉酮-氧化吲哚-六氢山酮素]拼接化合物3b,3e,3g和3i对K562具有一定的抑制活性。

基于β-CD-MOFs/rGO/Ti3C2纳米复合材料修饰的生物传感器检测吲哚乙酸的研究

为精准定量植物组织复杂基质中的吲哚乙酸(IAA),本研究采用自组装方法合成了β-环糊精-金属有机骨架材料/还原氧化石墨烯/碳化钛(β-CD-MOFs/r GO/Ti_(3)C_(2))纳米复合材料,该复合物电子传递阻力低,具有良好的电催化活性。将该纳米复合材料修饰在玻碳电极上,Fe(CN)_(6)^(3-/4-)作为探针,通过吲哚乙酸抗体特异性结合吲哚乙酸,采用差分脉冲伏安法(Differential Pluse Voltammery,DPV)测定Fe(CN)_(6)^(3-/4-)峰电流变化,从而实现对IAA的高灵敏检测。结果显示,Fe(CN)_(6)^(3-/4-)峰电流与吲哚乙酸浓度在0.01ng/m L~10ng/m L之间线性良好,检出限(S/N=3)为2.88pg/m L,回收率为88.52%~102.51%。该生物传感器具有良好的选择性和重现性,可用于水稻和拟南芥叶片等复杂基质中IAA的检测。

2-芳基丙烷-1,3-二亚甲基双异吲哚-1-酮的合成

异吲哚啉酮具有广泛的生物活性,合成结构多样的新型异吲哚啉-1-酮类化合物具有重要意义。为构建新型异吲哚啉-1-酮类化合物,以3-亚甲基异吲哚啉-1-酮和芳香醛为原料,在三氯硅烷作用下发生缩合反应,以普遍中等到良好的产率得到一系列2-芳基丙烷-1,3-二亚甲基双异吲哚-1-酮类化合物,所有产物结构由^(1)H NMR,^(13)C NMR和HR-MS(ESI)确证,另外还得到了产物3aa的单晶,通过X-射线衍射确定其构型为(3 E,3′E)。

5-(2-氯乙酰基)-6-氯-吲哚酮的合成

设计了一条齐拉西酮的关键中间体5-(2-氯乙酰基)6-氯-吲哚酮(Ⅰ)的合成路线.以对氯邻硝基甲苯(Ⅱ)和草酸二乙酯为起始原料,经缩合、水解、氧化、脱羰、还原、环合和Friedel-Crafts酰化反应合成得到Ⅰ.产品含量达99%(GC),总收率为34.8%,Ⅰ的结构经1H NMR和IR确证.

吲哚胺2,3-双加氧酶1对急性放射性肠道损伤的保护作用

目的:探讨吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1)对急性放射性肠道损伤的作用。方法:使用TCGA和GTEX数据集中结肠癌、直肠癌组织和正常对照组织的测序结果,分析IDO1基因在肠癌组织及正常肠道组织中的表达情况。使用CRISPR/Cas9技术敲除鼠正常肠上皮IEC-6细胞中IDO1基因的部分第2、3外显子序列,建立鼠IEC-6的IDO1 KO(IDO1^(-/-))细胞系,并给予两个细胞系(野生型和IDO1^(-/-))放射处理。C57BL/6野生型小鼠和IDO1基因敲除(IDO1^(-/-))小鼠也给予腹部X射线照射以建立细胞和动物急性放射性肠道损伤模型。使用蛋白质印记法(Western blot)检测野生型和IDO1^(-/-)的IEC-6细胞及小鼠肠道组织中上皮紧密连接蛋白在放射前、后的蛋白表达水平。结果:Western blot证实IDO1在鼠IEC-6细胞、肠道组织中均有表达。对TCGA和GTEX数据集分析后也同样看到IDO1基因在结肠癌、直肠癌、正常肠道组织中均有表达,但癌组织中IDO1水平较正常肠道组织高(P<0.05)。体内外的放射照射后,IDO1、Claudin 1、Occludin、ZO-1等出现明显变化:与放射前比,放射后的细胞和小鼠组织中的IDO1的表达水平升高(P<0.05),而紧密连接蛋白Claudin 1、Occludin、ZO-1则下降(P<0.05);与野生型IEC-6细胞和小鼠相比,在IDO1^(-/-)IEC-6细胞和小鼠肠组织中,Claudin 1、Occludin、ZO-1下降更显著(P<0.05)。结论:IDO1在急性放射性肠道损伤中起保护作用,其保护作用可能是通过保护肠上皮细胞间紧密连接功能而实现的。

微波合成6-氯-2,′3,′5′-三-O-乙酰基鸟苷

6-氯-2,′3,′5′-三-O-乙酰基鸟苷是一类有应用价值的核苷类药物中间体.本文以鸟苷为原料,经酰化、氯化合成6-氯-2,′3,′5′-三-O-乙酰基鸟苷.重点研究了酰化过程中溶剂选择、物料配比和反应温度对产品收率的影响.得出的较佳制备工艺为:8.5 g鸟苷(30 mmol)溶于10 mL吡啶和25 mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)混合溶剂中,加入18mL(0.3 mol)乙酸酐于80℃反应3 h;将所得产物溶于10 mL DMF和40 mL二氯乙烷混合溶剂中,加入8.3 g氯化四乙铵,滴加14 mL三氯氧磷于85℃微波反应10 m in,即得产品,总产率达75.2%.使用元素分析、核磁共振和质谱对所得产品进行分析,结果表明所得产品为目标产品.

3-(1-氯-2,2-二甲基)亚丙基)吲哚酮的合成与表征

以邻碘苯胺和3,3-二甲基丁炔为原料,经Sonogashira交叉偶联反应、羰基化环合反应合成了3-(1-氯-2,2-二甲基)亚丙基)吲哚酮,该方法反应步骤少,产物的立体选择性好,反应总产率为64.7%,产物结构经由MS和NMR确证.

2-(N-苯磺酰基吲哚-3-基)-3-N-酰基-5-苯基-1,3,4-噁唑啉类化合物抑菌活性研究

为了研究2-(N-苯磺酰基吲哚-3-基)-3-N-酰基-5-苯基-1,3,4-噁唑啉类化合物中具有潜在应用价值的抑菌先导化合物。在0.1 g/L质量浓度下,采用菌丝生长速率法测定了14种2-(N-苯磺酰基吲哚-3-基)-3-N-酰基-5-苯基-1,3,4-唑啉类化合物对小麦赤霉病菌、白菜黑斑病菌、棉花枯萎病菌、水稻稻瘟病菌和烟草赤星病菌的室内抑菌活性。结果表明,化合物1~化合物14对所测5种植物病原菌均表现出不同程度的抑菌活性,其中化合物9和化合物14对小麦赤霉病菌、白菜黑斑病菌、棉花枯萎病菌、水稻稻瘟病菌和烟草赤星病菌5种植物病原菌活性较好,其抑制率分别为15.69%~31.08%和16.28%~29.41%,表现出一定的广谱抑菌活性。初步拟定将这2个化合物作为进一步衍生修饰的先导化合物。

3-(羟基-p-甲磺酰苯甲撑基)-5-氯-2-吲哚酮-1-羧酰胺类化合物的合成及生物活性研究

为了寻找高效低毒的非甾体抗炎药物,将5-氯-2-吲哚酮与氯甲酸苯酯经酯化及水解制得1-苯氧羰基-5-氯-2-吲哚酮,在4-N,N-二甲氨基吡啶作用下与对甲磺酰基苯甲酰氯反应,经酸化得1-苯氧羰基-3-[羟基-(p-甲磺酰基)苯甲撑基]-5-氯-2-吲哚酮(II1),最后与相应的胺(氨)反应,经盐酸中和制得未见文献报道的目标化合物II2～II15,其结构经IR,1HNMR,MS和元素分析确证.二甲苯致小鼠耳肿胀模型测试显示II10,II11,II15具有明显的抗炎活性;角叉菜胶致大鼠足跖肿胀模型试验结果表明,II10,II11抗炎活性与双氯芬酸钠和替尼达普钠相当(P>0.05);其中II11的胃肠道副作用显著小于双氯芬酸钠(P<0.05)和替尼达普钠(P<0.01).

在三乙基苄基氯化铵相转移催化下水相中(E)-3-亚苄基-2,3-二氢吲哚-2-酮衍生物的合成

以芳醛和2,3-二氢吲哚为原料,以水为溶剂,在室温以三乙基苄基氯化铵为催化剂合成了一系列的(E)-3-亚苄基-2,3-二氢吲哚-2-酮衍生物.该方法具有反应条件温和、立体选择性好、产率高(72%～96%)和环境友好等优点.产物的结构通过熔点,IR,1HNMR和元素分析表征.

2-氯乙基-2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷的合成

2-氯乙基-2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷是重要的药物合成中间体.以D-葡萄糖为原料,一锅法合成2,3,4,6-四-O-乙酰基-α-D-1-溴代吡喃葡萄糖供体.该供体在促进剂碳酸银的作用下与2-氯乙醇偶联,立体专一性地得到了1,2-反式结构的2-氯乙基-2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷.目标化合物的结构经氢谱分析得到了确证,方法简便,实用.

4-氯-2,2-二氰基-N-氯乙酰基丁酰胺-3-酮的合成

以甲氨酰二氰基甲基化钾为原料，在室温条件下，采用固液相表面接触法与过量氯乙酰氯反应，合成了具有多个功能基的丁酰胺类化合物4-氯-2，2-二氰基-N-氯乙酰基丁酰胺-3-酮，产率为11．2％；m．P．147．8～148、1℃；其结构经IR、^1H NMR确认．

2-氯-吲哚-3-甲醛的烷基化反应研究

以2-氯-吲哚-3-甲醛(1)为原料,在碱性条件下发生烷基化反应,对反应的烷基化试剂、溶剂等因素对收率的影响进行了研究,以较高收率合成了N-取代-2-氯-3-吲哚醛类化合物(2a-2e),其中化合物(2a-2e)均是未见文献报道的新化合物。所有新化合物的结构通过红外光谱、质谱及核磁共振氢谱得以证实。

N-(噻唑-2-基)-[1-(4-氯苄基)吲哚-3-基]草酰胺的合成及抗肿瘤活性

【目的】研究N-(噻唑-2-基)-[1-(4-氯苄基)吲哚-3-基]草酰胺的合成方法,探讨抗肿瘤活性。【方法】以吲哚为原料,经3步反应合成了新的吲哚草酰胺化合物,结构经质谱及核磁共振谱证实。用MMT法评价它的体外抗肿瘤活性。【结果】合成了N-(噻唑-2-基)-[1-(4-氯苄基)吲哚-3-基]草酰胺及其衍生物。前者对HeLa的半数抑制率IC50为1.20μmol,SKOV3为6.55μmol;其衍生物对HeLa的半数抑制率IC50为3.65μmol,SKOV3为4.87μmol。【结论】N-(噻唑-2-基)-[1-(4-氯苄基)吲哚-3-基]草酰胺及其衍生物均具有强效的抗肿瘤活性。