3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸合成概述

琥珀酸脱氢酶抑制剂(SDHI)类杀菌剂因其持效性和稳抗性显著,3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸作为该类杀菌剂的中间体在未来几十年具有相当广阔的市场前景。综合国内外文献研究,探讨了3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸各合成工艺方法,并对比了各种方法的优缺点,对3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸合成方法的发展进行了展望。

3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸酯的合成

介绍了3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸酯作为二氟甲基吡唑甲酰胺类杀菌剂中间体的应用,总结了3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸酯的4种主要合成方法。其中以4,4-二氟乙酰乙酸乙酯为原料合成3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸酯的工艺路线具有原料易得、收率高、异构体含量低、成本低等优点,是一条具有工业化前景良好的工艺路线。

1-甲基-3-正丙基-4-硝基吡唑-5-甲酰胺的合成工艺改进

1-甲基 - 3-正丙基 - 4-硝基吡唑 - 5 -甲酰胺是合成磷酸二酯酶 V型 (PDE5 )抑制剂 Sildenafil Citrate的重要中间体 ,在文献基础上合成了标题化合物。经改进 ,将六步反应合并为四步进行 ,并相应改变反应条件。反应周期缩短 ,总收率自 15 %提高至 41% 。

1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-5-氨基吡唑及其磺酰胺的合成及晶体结构

2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺经重氮化后与2,3-二氰基丙酸酯反应合成了1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-5-氨基吡唑(1),1与苯磺酰氯、对甲基苯磺酰氯、甲基磺酰氯反应,得到1的苯磺酰胺2a、对甲基苯磺酰胺2b和双甲基磺酰胺2c.通过元素分析、红外光谱、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、质谱等手段对其结构进行了表征.用X射线单晶衍射测定了化合物1,2a和2c的晶体结构.1属于正交斜方晶系,Pbca空间群,晶胞参数a=1.61739(7)nm,b=1.62480(7)nm,c=3.10857(13)nm,α=β=γ=90°,V=8.1691nm3,Z=24,R=0.1089,wR=0.2545.2a属于单斜晶系,C2/c空间群,晶胞参数a=3.35144(18)nm,b=0.97948(5)nm,c=2.44717(12)nm,β=102.460(1)°,V=7.8440(7)nm3,Z=8,R=0.1831,wR=0.2600.2c属于三斜晶系,P-1空间群,晶胞参数a=0.84681(7)nm,b=0.89652(83)nm,c=1.43497(12)nm,α=75.198(2)°,β=87.918(1)°,γ=65.395(1)°,V=0.9546nm3,Z=2,R=0.049,wR=0.135.

4-氨基-1-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酰胺的合成

以 2 -戊酮和草酸二乙酯为起始原料 ,经缩合、环合、甲基化、水解、硝化、氨解、还原等 7步反应合成了新型磷酸二酯酶 5型 (PDE5 )抑制剂西地那非的关键中间体—— 4-氨基 - 1-甲基 - 3-丙基吡唑 - 5 -甲酰胺。

水合肼还原法合成4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺

以 1 -甲基 - 4 -硝基 - 3 -正丙基吡唑 - 5 -甲酰胺为原料 ,采用水合肼 -三氯化铁 -活性炭体系 ,合成了 4 -氨基 - 1 -甲基 - 3 -正丙基吡唑 - 5 -甲酰胺。研究结果表明 ,水合肼还原具有操作简单 ,反应条件温和 ,成本低 ,收率高的特点 。

1-苯基-3-甲基-4-苯甲酰基-5-吡唑啉酮(HPMBP)缩甘氨酸甲酯的合成、表征和晶体结构

合成了化合物 1 苯基 3 甲基 4 苯甲酰基 5 吡唑啉酮 (HPMBP)缩甘氨酸甲酯 ,用红外光谱、核磁共振谱和元素分析等方法进行了表征 ,用X射线衍射方法测定了其晶体结构 .晶体学参数如下 :三斜晶系 ,空间群为P1,a =0 940 3 ( 3 )nm ,b =0 9884( 3 )nm ,c =1 0 12 7( 3 )nm ,α =86 666( 7)° ,β =89 82 7( 6)° ,γ =73 95 1( 6)° ,V =0 90 2 9( 5 )nm3 ,Z =2 ,Dc=1 2 85Mg·m-3 ,μ =0 0 88mm-1 ,F( 0 0 0 ) =3 68.最终偏离因子R1 =0 0 45 2 ,wR2 =0 0 889.

1-芳基-3,5-二甲基吡唑-4-羧酸有机锡酯的合成、结构及杀菌活性研究(英文)

由1-芳基-3,5-二甲基吡唑-4-羧酸与适当的有机锡反应,合成表征了一系列的1-芳基-3,5-二甲基吡唑-4-羧酸有机锡酯(1～14),并通过单晶衍射确定了1-苯基-3,5-二甲基吡唑-4-羧酸三乙基锡酯(7)的结构。该化合物与一分子水共同结晶,通过分子间O-H…O及O-H…N氢键形成二维网状结构。杀菌活性筛选表明新合成的化合物对于番茄早疫菌、花生褐斑菌、小麦赤霉菌、苹果轮纹菌及灰霉菌全部具有良好的生长抑制作用。1-苯基-3,5-二甲基吡唑-4-羧酸三乙基锡酯及1-(2-吡啶基)-3,5-二甲基吡唑-4-羧酸三乙基锡酯在50μg.mL-1浓度下的体外实验中表现出很高的生长抑制率。对于高活性的三取代锡羧酸酯进行了EC50值的测定,结果表明1-(2-吡啶基)-3,5-二甲基吡唑-4-羧酸三乙基锡酯对苹果轮纹菌的EC50值为0.06μg.mL-1,对小麦赤霉菌的EC50值为0.14μg.mL-1。

1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-5-氨基吡唑及其酰胺、二酰亚胺的合成及晶体结构

2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺经重氮化后与2,3-二氰基丙酸酯反应合成了1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-5-氨基吡唑(1),1与乙酸酐、顺丁烯二酸酐、苯甲酰氯反应得到1的乙酰胺2a、顺丁烯酰亚胺2b和苯甲酰胺2c.通过元素分析、红外光谱、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、质谱等手段对其结构进行了表征.用X射线单晶衍射测定了化合物2a,2b和2c的晶体结构.2a属于单斜晶系,C2/c空间群,晶胞参数a=1.88282(6)nm,b=0.86541(3)nm,c=1.90766(6)nm,β=95.5830(10)°,V=3.09362nm3,Z=8,R=0.064,wR=0.170.2b属于单斜晶系,P21/n空间群,晶胞参数a=1.28261(10)nm,b=0.89942(7)nm,c=1.46896(12)nm,β=104.217(1)°,V=1.6427(2)nm3,Z=4,R=0.055,wR=0.165.2c属于三斜晶系,P-1空间群,晶胞参数a=0.84613(11)nm,b=0.98923(13)nm,c=1.14305(15)nm,β=96.002(2)°,V=0.9326nm3,Z=2,R=0.0684,wR=0.1795.

1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-5-氨基吡唑及其酰胺、二酰亚胺的合成

2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺经重氮化后与2,3-二氰基丙酸酯反应合成了1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-5-氨基吡唑(1),1与乙酸酐、顺丁烯二酸酐、苯甲酰氯反应,得到1的乙酰胺2a、顺丁烯酰亚胺2b和苯甲酰胺2c。通过元素分析,红外光谱,核磁共振氢谱,核磁共振碳谱,质谱等手段对其结构进行了表征。

5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑的合成方法概述及研究

以2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺为原料,经重氮化和环化反应得到5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑,本方法工艺操作简单,易于工业化生产。收率85%,纯度为95%。

1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-5-氨基吡唑的结构、光谱与热力学性质

在B3LYP/6-31++G**水平对1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-5-氨基吡唑分子进行几何构型优化和频率的计算,得到红外光谱、拉曼光谱和不同温度下的热力学性质.结果显示,该分子的苯基环和吡唑环不在同一个平面上,两个平面的二面角在84°左右.最低能量吸收谱线的波长为339 nm,对应HOMO→LUMO的π→π*和n→π*电子跃迁.热力学计算显示该分子的气态热力学函数熵Sm和焓Hm与温度有较好的线性关系,Sm=421.710 5+0.687 3T(J.mol-1.K-1)和Hm=306.673 1+0.426 7T(kJ.mol-1).

新型含能化合物1-甲基-3,5-二硝基吡唑-4-硝酸酯的合成与表征

为了寻求性能优良的含能化合物,以4-氯吡唑为原料,经硝硫混酸硝化、硝酸根亲核取代、碘甲烷甲基化,获得一种新型的含能化合物1-甲基-3,5-二硝基吡唑-4-硝酸酯,并采用红外光谱、核磁共振、元素分析对产物结构进行了表征。实验考察了甲基化过程中反应时间及碘甲烷用量对反应产率的影响,得到较佳的合成条件:反应时间为10 h,碘甲烷用量为3,5-二硝基吡唑-4-硝酸酯用量的2倍,在此条件下产率为55.2%.计算了1-甲基-3,5-二硝基吡唑-4-硝酸酯爆轰性能,并与其他常用含能化合物进行了比较,结果表明其爆轰性能略低于1,3,3-三硝基氮杂环丁烷而优于TNT.撞击实验表明,1-甲基-3,5-二硝基吡唑-4-硝酸酯的撞击感度高于TNT及1,3,3-三硝基氮杂环丁烷,与黑索今相近。

4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺合成工艺研究

以 3 正丙基吡唑 5 羧酸乙酯为起始原料 ,经多步反应合成了 4 氨基 1 甲基 3 正丙基吡唑 5 甲酰胺 ,并对工艺进行了如下改进 :(1)将甲基化、水解两步反应合并为“一勺烩”工艺 ,中间产物不需硅胶柱分离、提纯 ,直接进行水解 ;(2 )硝化后处理增加了溶媒提取工序 ;(3)还原反应采用催化还原法 ,以价廉的甲酸铵代替氯化亚硒作还原剂。总收率达到 39 3% ,较原工艺提高了8 5 % ,具有操作简单 ,反应条件温和 ,宜于工业化生产 ,为合成 4 氨基 1 甲基 3 正丙基吡唑 5 甲酰胺提供了一个较好的方法。

2-甲基-3-芳基-7-(5,5-二甲基-3-酮-1-环己烯-1-基)甲酸酯-4(3H)-喹唑啉酮的合成

以 2 氨基对苯二甲酸 (1)为起始原料 ,与乙酸酐缩合生成 7 羧基乙酰苯邻甲内酰胺 (2 ) ;2和芳胺缩合产生 7 羧基 2 甲基 3 芳基 4 (3H) 喹唑啉酮 (3) ;3和N ,N 双环己基碳双亚胺 (DCC)加成得到中间体 4 ,4在 4 二甲氨基吡啶 (DMAP)催化下和 5 ,5 二甲基 1,3 环己二酮 (5 )缩合得到目标产物 2 甲基 3 芳基 7 (5 ,5 二甲基 3 酮 1 环己烯 1 基 )甲酸酯 4 (3H) 喹唑啉酮 (6 ) .所得 15个新型化合物的结构均经 1 HNMR、元素分析确证 ,部分化合物经LC MSD确证 .

水中3-甲基-6-氨基-5-氰基-4-芳基-1-苯基-1,4-二氢吡喃[2,3-c]吡唑的洁净合成

在水溶剂中并有三乙基苄基氯化铵 (TEBA)存在下 ,取代芳亚甲基丙二腈与 3 甲基 1 苯基 2 吡唑啉 5 酮缩合成为3 甲基 6 氨基 5 氰基 4 芳基 1 苯基 1,4 二氢吡喃 [2 ,3 c]吡唑 ,此法为相应化合物的合成提供了一种快速、方便、高效和洁净的方法 .

1-甲基-3-三氟甲基-4-吡唑甲酸的合成

研究了重要的农药中间体1-甲基-3-三氟甲基-4-吡唑甲酸的合成工艺。以氰基乙酸钠为原料,经缩合,酰化,成环以及水解制得。各步比较适宜的工艺条件为:缩合反应:在40～45℃下反应5 h,氰基乙酸钠与N-甲氧亚甲基-N,N-二甲胺甲磺酸盐的摩尔比为1:2.5,选用毒性较低的乙醇代替二氯甲烷为溶剂,收率由文献值67%提高到93.7%;酰化反应:以三乙胺为缚酸剂,选用三氟乙酰氯代替剧毒气体光气作为酰化剂,配料摩尔比为1:1.5:2(N,N-二甲基氨基丙烯腈:三氟乙酰氯:三乙胺),收率78.6%;环化反应:以甲醇和水的混合溶剂为反应体系,收率74.3%。该工艺收率高、原料廉价易得、反应温和以及操作简便,因此具有较好的工业价值。中间体和产品的结构经1H-NMR确定。

1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-腈基-5-氨基吡唑及其与芳醛缩合产物的合成

2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺经重氮化后与2,3-二腈基丙酸酯反应合成了1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-腈基-5-氨基吡唑(1),1与各种含有芳香结构的醛发生缩合反应,生成了对应的席夫碱2。通过元素分析,红外光谱,核磁共振氢谱,核磁共振碳谱,质谱等手段对它们的结构进行了表征。

4-甲基哌嗪-1-二硫代甲酸-(3-氰基-3,3-二苯基)丙酯盐酸盐在小鼠的抗肿瘤作用

目的 :观察 4 甲基哌嗪 1 二硫代甲酸 (3 氰基 3,3 二苯基 )丙酯盐酸盐 (Hyd)对小鼠移植性肿瘤的抑制作用 ,以确定该化合物的应用前景。方法 :采用小鼠肉瘤 180和肝癌 2 2及人胃癌异种移植裸鼠肿瘤模型 ,观察Hyd对小鼠移植性肿瘤生长的影响。结果 :通过口服灌胃给药 ,不同浓度Hyd对小鼠移植性肉瘤S180 抑制率可达到 4 6 .4 %～ 5 9.6 % (P <0 .0 1～ 0 .0 0 1) ;对小鼠移植性肝癌H2 2 抑制率可达到39 .3%～ 5 1.6 % (P <0 .0 5～ 0 .0 0 1) ;对裸鼠人胃癌异种移植瘤的抑制率可达到 18.1%～ 5 9.0 %。结论 :Hyd对小鼠移植性肝癌H2 2 和小鼠移植性肉瘤S180 有明显抑制作用 。

N-(1-苯基-3-甲基-4-苯亚甲基-5-吡唑啉酮)对硝基苯甲酰肼(PMBP-PNH)的合成和晶体结构

合成了标题化合物(C24H19N5O4,Mr = 441.44),晶体属单斜晶系,P21/n空间群,晶胞参数为: a = 9.151(2) , b = 18.405(5) , c = 13.061(3) , = 101.12(1), V = 2158.5(9) 3, Z = 4, Dc = 1.358 g/cm3, = 0.096 mm-1, F(000) = 920, R = 0.0468,wR = 0.1090。分子间以氢键形成二聚体。