KF／Al2O3催化下由芳醛、丙二腈和2-(1，2-二氢-3-亚茚基)丙二腈或2-(2，3-二氢-4H-亚萘基)丙二腈一步合成芴或菲衍生物

以芳醛、丙二腈、2-(1,2-二氢-3-亚茚基)丙二腈或2-(2,3-二氢-4H-亚萘基)丙二腈为原料,乙醇为溶剂,在80℃下以KF/Al2O3为催化剂合成了一系列芴或菲的衍生物,该方法具有反应条件温和、产率高(72%～88%)和操作简单等优点.产物的结构通过IR,1HNMR和元素分析表征.

3-甲基-4-硝基亚胺基全氢化-1,3,5-二嗪的合成

3-甲基-4-硝基亚胺基全氢化-1,3,5-二嗪是合成第二代烟碱类杀虫剂噻虫嗪的重要中间体。介绍并评价了文献中所报道的合成3-甲基-4-硝基亚胺基全氢化-1,3,5-二嗪的方法。以硝基胍为起始原料成功的合成了3-甲基-4-硝基亚胺基全氢化-1,3,5-二嗪,总收率为68.2%。

3-芳基-2,5-二氢呋喃环的新合成方法

以1-芳基-2-羟基乙基-1酮和(2-溴甲基)三苯基溴化膦为原料,甲苯为溶剂,碱性条件下,加热至110℃,通过SN2反应和Witting反应,一步关环合成3-芳基-2,5-二氢呋喃环。所有目标化合物都通过核磁共振谱和质谱对其结构进行了确证。

(R)-1-[(S)-2-(二苯基膦)二茂铁基]乙基二(3,5-二甲基苯基)膦的合成

以乙酰基二茂铁为原料,经过钯催化氢化胺化及(R)-(+)-酒石酸拆分制备了(R)-1-二茂铁基乙基二甲胺(Ⅲ);Ⅲ与正丁基锂作用后,与二苯基氯化膦作用得到N,N-二甲基-(R)-1-[(S)-2-(二苯基膦)二茂铁基]乙胺(Ⅳ);Ⅳ与新制的二(3,5-二甲基苯基)膦烷发生构型保持的取代反应,得到双膦配体(R)-1-[(S)-2-(二苯基膦)二茂铁基]乙基二(3,5-二甲基苯基)膦(Ⅷ)。以乙酰基二茂铁计Ⅷ的总收率达19.5%,手性高效液相色谱分析其ee值达95%。

4-甲基-香豆素及4-甲基喹啉-2(1H)-酮的7位羟基、巯基与炔丙基卤代物的不同反应性

目的合成具有抗HIV活性的三环杂环化合物的关键中间体。方法 7 羟基 4 甲基 香豆素、7 羟基 4 甲基喹啉 2 (1H) 酮、7 巯基 4 甲基 香豆素分别与 3 氯 3 甲基 1 丁炔、3 溴丙炔反应得到相应产物 ,其结构经波谱确证。结果 4 甲基 香豆素的 7位羟基发生正常的双分子亲核取代反应 (SN2 ) ,得到炔丙基醚产物 4、7和 10 ,进一步热环合得到三环杂环化合物 5、8和 11;7 巯基 4 甲基 香豆素、7 巯基 4 甲基喹啉 2 (1H) 酮与 3 氯 3 甲基 1 丁炔反应分别得丙二烯醚双分子亲核取代反应 (SN2′)产物聚集双键硫醚化合物 12和 14 ,且不能进一步热环合成三环杂环。结论 4 甲基 香豆素及 4 甲基喹啉 2 (1H) 酮的 7位羟基、巯基与炔丙基卤代物表现出不同的反应性。

1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮的合成新方法

发展了一条1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮的新合成方法,以价廉、易得的对溴苯酚为原料,在无水碳酸钾作用下与2-溴乙醛缩二乙醇缩合后用多聚磷酸(PPA)环合得5-溴苯并呋喃,该中间体与丙烯酸甲酯在Pd(OAc)2催化下,经Heck偶合反应得3-(苯并呋喃-5-基)丙酸甲酯,在氢氧化钠水溶液中经Raney Ni催化氢化和水解一锅反应得3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸,再经二溴代、Friedel-Crafts酰化反应和氢解脱溴,得1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮,7步反应总收率49.9%.该方法原料易得、反应条件温和、操作简便、产物分离纯化容易,收率良好,适合大规模制备1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮.

NLRP3炎症小体抑制剂N14对小鼠痛风性关节炎的治疗作用

探讨Nod样受体蛋白3(Nod-like receptor protein 3,NLRP3)炎症小体抑制剂N14对尿酸钠(mono sodium urate,MSU)晶体诱导的痛风性关节炎(gouty arthritis,GA)小鼠的治疗作用。首先采用细胞计数试剂(cell counting kit-8,CCK-8)法检测N14对小鼠单核巨噬细胞J774A.1活力的影响;利用免疫印迹法(Western blot)检测N14对细胞上清中成熟的白介素1β(interleukin 1β,IL-1β)、胱天蛋白酶-1(cysteinyl aspartate specific proteinase-1,caspase-1)活化物caspase-1 p20及细胞裂解液中NLRP3、pro-caspase-1和pro-IL-1β表达的影响。通过MSU诱导的小鼠痛风性关节炎模型,检测痛风性关节炎小鼠的红、肿、热、痛反应;苏木素-伊红(hematoxylin-eosin,H&E)染色进行小鼠足部病理学检测;应用免疫印迹法检测小鼠足部组织中NLRP3、pro-caspase-1和pro-IL-1β的表达;并考察N14对小鼠血浆中谷丙转氨酶(alanine transaminase,ALT)、谷草转氨酶(aspartate transaminase,AST)等含量的影响。本文中所有动物实验均获得青岛海洋生物医药研究院科学伦理委员会批准(批准号:E-MBWNL-2024-20)。实验结果显示,J774A.1细胞与高浓度的N14(100μmol·L-1)共孵育后未见明显细胞毒性,且有效阻止MSU诱导的NLRP3炎症小体的激活。在小鼠痛风性关节炎模型中,N14显著改善痛风性关节炎引起的红、肿、热、痛,下调小鼠足部组织中NLRP3炎症小体相关蛋白水平,同时对小鼠血浆中各项生化指标无显著影响,具有良好的耐受性。综上,N14通过抑制NLRP3炎症小体通路有效缓解小鼠痛风性关节炎,对相关疾病的预防和治疗都具有重要意义。

New alkaloid isolated from Fritillaria pallidiflora

目的 确证从伊贝母中分离得到一种新的生物碱的结构。方法 IR,MS及 NMR。结果 其结构被鉴定为N- ( 1′,4′-二羟基 - 1′,2′,3′,4′-四氢化萘基 ) -丙基 - N-二苯基甲基 - N- 3 ,3 -二甲基丁胺。结论 这种生物碱为首次从植物中分离得到 ,它在骨架结构上与已知的贝母生物碱截然不同。

杂环化合物DADDCI在H_2O/DMSO溶剂体系中的光谱及聚集行为

化合物6-苯胺基-5H-2,3-二硫杂-5,7-二氮杂环戊二烯并[c,d]茚-1,4-二甲酸二乙酯(DADDCI)是本实验室合成的新型硫氮杂环化合物。通过吸收、荧光光谱,结合理论计算,研究了该化合物在溶剂DMSO/H_2O中的结构和聚集性质。结果表明,在DMSO中,化合物的苯环与并噻吩共平面,易形成H-聚集体致使荧光强度相对较弱,在H2O含量为66%—70%时,化合物形成J-聚集体,吸收峰明显红移,从390nm到444nm,伴随着荧光峰强度迅速增强至7倍以上,此时可明显观察到体系呈凝胶状。结构优化证实,化合物与H_2O之间的氢键复合物取代与DMSO形成的复合物后,化合物的苯环与主平面之间发生扭转,二面角达86°。形成J-聚集体后,化合物的结构被固定,灵活性降低,分子中亚胺N接受质子的能力及胺N上的氢质子离域能力明显下降,化合物的吸收光谱受酸碱的影响程度明显降低。

高分辨液质联用技术推定泊马度胺胶囊有关物质

目的:采用高分辨液质联用技术快速分析和推定泊马度胺胶囊中的降解产物。方法:采用Agilent ZORBAX SB-CN色谱柱(150 mm×4.6 mm,5 mm),以质谱兼容性0.1%甲酸水溶液-甲醇为流动相,梯度洗脱,流速1.0 m L·min^(-1),检测波长为240 nm,对泊马度胺胶囊经酸、碱、高温、氧化及光照破坏产生的有关物质进行分离。通过电喷雾正离子化四极杆-飞行时间质谱(Q-TOF/MS)测定各有关物质的精确分子质量及分子式,再根据二级质谱(MS/MS)碎裂信息推定未知降解产物结构;喷雾电压3.5 k V,雾化器流量11 L·min^(-1),去溶剂气温度350℃,离子源气压310 k Pa,驱簇电压120 V,MS扫描范围m/z 100~1 000,MS/MS扫描范围m/z 50~800,MS/MS碰撞能量10~20 e V。结果:建立的HPLC分析方法下各有关物质与主成分分离良好,在强制降解供试品溶液中共检测到14个主要有关物质,经液质初步分析推定了它们的结构分别为泊马度胺的水解产物(有关物质1、2、3、7和8),3-氨基-1,2-苯二甲酸(有关物质4),2-硝基-6-[[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]羰基]-苯甲酸(有关物质5),2-亚硝基-6-[[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]羰基]-苯甲酸(有关物质6),N′-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代-4-异二氢吲哚]-乙酰肼(有关物质9),泊马度胺羟基化产物(有关物质10和12),3-硝基-N-(2,6-二氧-3-哌啶基)苯邻二甲酰亚胺(有关物质11),3-甲基氨基-N-(2,6-二氧-3-哌啶基)苯邻二甲酰亚胺(有关物质13),泊马度胺的羟基化二聚体产物(有关物质14)。结论:新建立的液质联用方法适用于泊马度胺胶囊中有关物质的检查,为泊马度胺制剂质量控制和工艺优化提供重要参考。

九节龙皂苷Ⅰ衍生物的合成及细胞毒活性研究

目的对九节龙皂苷Ⅰ进行结构修饰得到新的结构类似物,并对其抗肿瘤活性进行研究。方法通过对九节龙皂苷Ⅰ的30位醛基进行氧化、还原或氨基化合物的缩合得到一系列新的化合物,并采用MTT法对合成的衍生物进行9种人癌细胞毒活性研究,通过IC50来评价其抗肿瘤活性。结果得到的新化合物a、b、d和中间体c,分别为氢化九节龙皂苷Ⅰ、加氧九节龙皂苷Ⅰ、九节龙皂苷缩4-苄基-3-氨基硫脲和九节龙皂苷缩肼基二硫代甲酸甲酯;其中化合物a和中间体c对常见的9种人癌细胞IC50相比原皂苷均降低(P<0.05),说明其对肿瘤细胞的抑制能力较原皂苷增强。结论通过对九节龙皂苷I进行结构修饰,能够使其抗肿瘤活性增强。