2-(4-甲氧基-苯巯基)-5,8-二甲氧基萘-1,4-二酮诱导Hep3B人肝癌细胞凋亡的机制

近年来,紫草萘醌类衍生物因其临床应用受到副作用的限制。为寻找副作用小疗效高的新型抗肿瘤药物,合成了2-(4-甲氧基-苯巯基)-5,8-二甲氧基萘-1,4-二酮,并对其化学结构进行了鉴定。同时研究了2-(4-甲氧基-苯巯基)-5,8-二甲氧基萘-1,4-二酮对人肝癌细胞活力、凋亡的影响及其潜在机制。研究结果表明,通过MTT检测其细胞活力,发现2-(4-甲氧基-苯巯基)-5,8-二甲氧基萘-1,4-二酮显著降低了人肝癌细胞系的细胞活力。蛋白免疫印迹结果表明,该化合物可通过上调Cle-caspase3、Bad和Bax凋亡相关蛋白表达水平来诱导肝癌细胞Hep3B凋亡。为进一步检测2-(4-甲氧基-苯巯基)-5,8-二甲氧基萘-1,4-二酮诱导Hep3B细胞发生凋亡的原因,使用荧光探针JC-1检测了2-(4-甲氧基-苯巯基)-5,8-二甲氧基萘-1,4-二酮处理后Hep3B细胞内线粒体膜电位的变化。结果发现,与对照组相比,药物处理组线粒体膜电位显著下降,绿色荧光增强,红色荧光减弱,说明2-(4-甲氧基-苯巯基)-5,8-二甲氧基萘-1,4-二酮能通过线粒体损伤来诱导Hep3B细胞凋亡。由于2-(4-甲氧基-苯巯基)-5,8-二甲氧基萘-1,4-二酮显著诱导Hep3B细胞凋亡。因此,2-(4-甲氧基-苯巯基)-5,8-二甲氧基萘-1,4-二酮具有良好的抗肿瘤活性。

一种新1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺化合物的合成、晶体结构和氢键研究

合成了一种新的5-甲基-N,1-(二-对甲苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺化合物并研究了晶体结构和氢键构成.通过元素分析、核磁共振、质谱、红外光谱对目标化合物进行了表征.化合物的化学式为C_(18)H_(18)N_(4)O,Mr=306.36,晶体属于单斜晶系P21/c空间群中,其晶胞参数为a=1.03251(3)nm,b=0.74042(2)nm,c=2.11902(6)nm,α=90°,β=99.1250(10)(°),γ=90°,V=1.59947(8)nm^(3),Dx=1.272 g5cm^(-3),Z=4.最终R值为0.0429.对目标化合物的芳香体系和氢键体系进行了讨论,并展示了分子晶体在不同平面方向的密堆积.

深共融溶剂中合成3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮的综合实验设计

该实验设计将科研成果中的深共融溶剂——氯化胆碱/对甲基苯磺酸(ChCl/PTSA)作为反应的溶剂和催化剂,合成了3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮。深共融溶剂价廉易得,合成工艺简单,制备过程不产生任何废弃物,绿色环保,为3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮的合成提供了一个低成本、高效绿色的实验教学新方案,符合实验教学和绿色化学要求。该实验过程不仅涉及回流、抽滤、重结晶等基本实验操作,还包含结构表征、谱图分析、产物纯度分析等重要环节,有效提升了学生的综合实验技能和科研素养,有利于培养学生的绿色化学思维。

(R)-3-氨基-3,4-二氢-1-甲氧基喹啉-2(1H)-酮的合成

首先,以D-苯丙氨酸和二碳酸二叔丁酯为起始原料,经过Boc氨基保护合成N-叔丁氧羰基苯丙氨酸;然后N-叔丁氧羰基苯丙氨酸在甲氧氨盐酸盐的作用下生成缩合物2-(N-叔丁氧羰基)-N-甲氧基-3-苯丙酰胺;然后缩合物在催化剂二(三氟乙酸)碘苯的作用下成环生成3-(N-叔丁氧羰基)-3,4-二氢-1-甲氧基喹啉-2(1H)-酮;最后后者经过脱保护合成目标产物。该方法具有操作简单、成本低等优点,四步总收率15.1%,产物经过1H-NMR和MS确认。

(3aR,6aS)-1,3-二苄基四氢-4H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4(1H)-二酮的转化利用

在(+)-生物素的不对称全合成工艺中产生的副产物(3aR,6aS)-1,3-二苄基四氢-4H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4(1H)-二酮(2),经过开环酯交换、两次氧化和水解即可方便地转化得到合成(+)-生物素的关键中间体顺-1,3-二苄基-4,5-二羧基-2-咪唑烷酮,总收率74%,实现了副产物的循环利用。

3,4-二氢萘-1(2H)-酮衍生物的合成及其生物活性评价

据报道,3,4-二氢萘-1(2H)-酮类化合物具有潜在的抗肿瘤活性和应用价值。以间苯二甲醛、7-甲氧基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮、7-氟-3,4-二氢萘-1(2H)-酮为原料,以20%的氢氧化钠溶液为催化剂,通过Claisen-Schmidt缩合反应得到两个苯基桥连的3,4-二氢萘-1(2H)-酮类化合物1和化合物2,并通过NMR、IR、HRMS等波谱手段进行结构表征。MTT法评价了两个化合物对肝癌细胞HepG2、SMMC-7721、QGY-7703和正常肝细胞HHL-5的细胞毒性,ELISA法评价了化合物对LPS诱导的RAW264.7细胞中炎症细胞因子TNF-α、IL-6释放的抑制作用。与阳性对照药相比,化合物1和2显示了较好的抗肝癌活性,特别是氟取代的化合物2对HepG2的IC50值达到2.02μmol/L,对正常细胞HHL-5的毒性较小,且能有效抑制LPS诱导的RAW264.7细胞中炎症细胞因子TNF-α、IL-6的释放,表现出较好的抗炎活性。该研究为开发高效低毒的抗肝癌药物提供了有力素材。

3H-1,2-二硫醇-3-硫酮靶向GPX4调节铁死亡参与小鼠脓毒症所致的肠屏障损伤

目的:通过观察3H-1,2-二硫醇-3-硫酮(D3T)预处理对脓毒症小鼠的肠道屏障损伤的影响,初步探讨铁死亡参与脓毒症所致的肠屏障损伤调节的可能机制,为临床脓毒症诊治提供新思路。方法:采用盲肠结扎穿刺术(CLP)建立小鼠脓毒症模型,3H-1,2-二硫醇-3-硫酮(3H-1,2-dithiole-3-thione, D3T)间接诱导GPX4高表达。32只雄性C57BL/6J小鼠随机分为假手术组(Sham)、假手术给药组(Sham + D3T)、脓毒症组(CLP)、脓毒症给药组(D3T),每组各8只小鼠。给药组在实验前30分钟,腹腔注射D3T悬液(二甲基亚砜(DMSO)溶解,50 mg/kg),假手术组及脓毒症组同时腹腔注射等剂量的DMSO+PBS混合液,术后20小时观察小鼠生存情况,内眦静脉取血测定TNF-α、IL-6表达以评估小鼠炎症水平;部分小肠组织行苏木精-伊红(HE)染色观察小肠组织的损伤情况,Westernblotting检测肠道紧密连接蛋白ZO-1、Occludin及铁死亡相关蛋白GPX4、ACSL4及SLC7A11/xCT表达水平。结果:在72小时生存率观察实验中,CLP组小鼠生存率(33%)较Sham组相比明显降低(P < 0.01),而D3T预处理改善了脓毒症小鼠的生存情况(68%, P < 0.01);造模后20小时,CLP组小鼠脓毒症中毒症状明显,腹腔感染严重,小肠病理损伤明显加重,血清TNF-α及IL-6水平异常升高(P < 0.01),而D3T预处理改善了脓毒症中毒症状,腹腔感染及小肠病理损伤,血清炎症因子水平下降(P < 0.05);通过蛋白印迹法,我们发现脓毒症小鼠小肠组织肠道紧密连接蛋白ZO-1和Occludin、铁死亡相关蛋白GPX4和SLC7A11/xCT蛋白水平明显下降(P < 0.01),ACSL4蛋白水平异常升高(P < 0.01),而D3T预处理一定程度上调了小肠ZO-1、Occludin、GPX4及SLC7A11/xCT的表达(P < 0.01),抑制了ACSL4的表达(P < 0.01)。结论:3H-1,2-二硫醇-3-硫酮发挥其抗氧化特性,靶向GPX4抑制铁死亡,改善小鼠脓毒症所致的肠屏障损伤。

3,4-二氢吡喃[3,2-b]-吲哚-2-酮的合成

目前合成3,4-二氢吡喃[3,2-b]-吲哚-2-酮的方法均以卡宾为催化剂。本文以碳酸铯为催化剂,乙腈为反应溶剂,吲哚-3-酮与α,β-不饱和N-酰基琥珀酰亚胺为原料,于25℃条件下发生迈克尔加成反应介导的环化反应,合成3,4-二氢吡喃[3,2-b]-吲哚-2-酮,收率74%~93%,所得化合物的结构经^(1)H NMR,^(13)C NMR和HR-MS表征。该合成方法具有较高的新颖性,对本类物质的合成具有重要的参考价值。

7-(咪唑-4-烷基酰胺基) -1,3-二氢-1-羧基烷基-5 -苯基-2H-1,4-苯并二氮杂-2-酮——一类新的法呢基蛋白转移酶抑制剂(英文)

目的 设计并合成新结构类型的法呢基蛋白转移酶抑制剂。方法 本文结合法呢基蛋白转移酶(FTase)的作用机理和已有FTase抑制剂结构特征 ,设计了一类以苯并二氮杂为分子骨架 ,一端连接有可与锌离子配位结合的咪唑基 ,另一端连接不同长度的末端含羧基的侧链的化合物。此类化合物模拟了FTase配体之一CAAX四肽片段 ,共合成 10个此类新化合物 (6～ 12 ,16～ 18) ,并对其进行体外生物活性测定。结果所有新目的化合物均经1HNMR和HRMS方法确证结构。结论 对FTase抑制活性测定结果表明其中 5个化合物 (9,10 ,16～ 18)有较强的抑制活性。

(3aS,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4(1H)-二酮的立体选择性合成

以顺-1,3-二苄基-5-[(1S,2S)-(+)-苏式-1-羟甲基-2-(对硝基苯基)-2-羟乙基]-四氢-4H-吡咯并[3,4-d]咪唑-2,4,6-三酮为原料,经单乙酰化、NaBH4还原和酸水解得到标题化合物,与直接还原或是先经双乙酰化再还原的工艺相比,单乙酰化后再还原的选择性高达97.25%。并对单乙酰化物和双乙酰化物结构做了X单晶衍射测定,单乙酰化物的原子空间排布更利于选择性还原。

2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮类衍生物的合成研究进展

概述了水溶剂、有机溶剂、离子液体、无溶剂、乙醇/水溶剂中合成2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮衍生物的研究进展,主要包括以邻氨基苯甲酰胺、醛(或酮)为基础原料的合成途径和以靛红酸酐、胺或铵盐化合物、醛(或酮)为基础原料的合成途径;并从催化剂性能、反应温度、反应时间、目标产物收率、底物适应用性范围等方面对各合成方法进行简述和比较。

(3aS,6aR)-1,3-二苄基-六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮制备方法的改进

Thioacetamide is made from phosphorus pentasulfide and acetamide,which react with(3aS,6aR)-1,3-dibenzyl-hexahydro-1H-furo[3,4-d]imidazole-2,4-dione as sulfo-reagent to prepare(3aS,6aR)-1,3-dibenzyl-hexahydro-1H-thienoimidazole-2,4-dione in the same system,yield is 91.9%,material get easily and cost reduce by this method,which is suitable for industrial process.

5-(2-芳氧甲基苯并咪唑-1-亚甲基)-1,3,4-噁二唑-2-硫酮的合成、晶体结构及生物活性研究

以2-芳氧甲基苯并咪唑-1-乙酰肼类化合物为原料在微波辐射条件下合成了10种尚未见文献报道的5-(2-芳氧甲基苯并咪唑-1-亚甲基)-1,3,4-噁二唑-2-硫酮衍生物,化合物结构经IR,1HNMR,13CNMR和元素分析进行了表征.6a晶体结构表明,该化合物通过分子间氢键自组装成了沿b轴无限延伸的一维链状超分子结构,属于单斜晶系,P21/c空间群,a=11.5484(13),b=16.5319(19),c=11.3595(14),β=108.755(2)°,Z=2,V=2053.6(4)3,Dx=1.328g/cm3,F(000)=860,μ=0.19mm-1,R=0.060,wR=0.196.初步生物活性试验结果表明该系列部分化合物对油菜幼苗的生长具有明显的生长调节作用,并对枯草杆菌具有一定的抑制作用.

2-芳基-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮类化合物的设计、合成及抗真菌活性

目的设计并合成2-芳基-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮类化合物,测定体外抗真菌活性、建立初步构效关系。方法以邻氨基苯甲酸为起始原料,经过重氮化及硫代反应制得二硫代水杨酸,再经过氯代、氨解、缩合等步骤制得目标化合物。采用2倍浓度稀释法,选用8种临床上常见的致病真菌为测试菌株,以氟康唑和伊曲康唑为阳性对照药,测试了目标化合物的体外抗真菌活性。结果与结论设计并合成了24个2-芳基-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮类化合物,目标化合物的结构经1H-NMR、MS确证;活性测试结果表明,目标化合物对测试真菌表现出不同程度的体外抑菌活性,所有化合物对红色毛藓菌和根霉菌的活性均好于阳性对照药。

N-取代-6-(3-氯-4-氯甲基-2-氧吡咯烷-1-基)-7-氟-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮衍生物的合成与生物活性研究

采用生物活性基团拼接的分子设计方法,将活性基团2-氧吡咯烷引入到2H-[1,4]苯并噁嗪-3(4H)-酮分子结构的苯环上,设计并合成了16个未见文献报道的N-取代-6-(3-氯-4-氯甲基-2-氧吡咯烷-1-基)-7-氟-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮衍生物6a～6p,其结构经IR,1H NMR,LC/MS和元素分析确证.初步的生物活性测试结果表明,部分化合物具有较高的除草和杀虫活性,如6c～6f等化合物在用量为150g/hm2时对苘麻(Abutilon theophrasti)、刺苋(Amaranthus spinosus)和藜(Chenopodium album L)等阔叶杂草具有90%以上的抑制率,6l和6o在500mg/L浓度下对蚕豆蚜(Aphis fabae)具有90%以上的致死率,个别化合物还兼具除草及杀虫活性.

在微波作用、无催化剂的条件下合成 3-芳基亚甲基-1 ,3-二氢-2H-吲哚-2-酮类化合物

用DMF作溶剂 ,无催化剂、微波辐射的条件下 ,使吲哚 2 酮 (1)和醛、酮 (2 )发生缩合反应 ,合成了 3 芳基亚甲基 1,3 二氢 2H 吲哚 2 酮类化合物 ,时间短。

硒催化2-氨基苄醇氧化羰基化合成1,4-二氢-2H-3,1-苯并噁嗪-2-酮（英文）

1,4-二氢-2H-3,1-苯并噁嗪-2-酮作为一种重要的母体骨架广泛存在于生物活性化合物中.此外,在有机合成中它可作为经受热脱羧生成氮杂-邻二亚甲基苯的有效工具.文献报道的合成1,4-二氢-2H-3,1-苯并噁嗪-2-酮的方法有:2-氨基苄醇与光气或其替代物反应,钯或硫催化的2-氨基苄醇与CO的羰基化反应,钯或硒催化的2-硝基苄醇与CO的羰基化反应,钯催化的2-叠氮基苄醇直接羰基化反应或2-叠氮基苄醇的氮杂-维悌希(aza-Wittig)/杂累积多烯调节的环合反应,苯并呋喃酮的胺解-霍夫曼重排反应,硼氢化锂还原1,2-二氢-3,1-苯并噁嗪-2,4-二酮,以及2-羟甲基苯基氨基甲酸酯的分子内亲核取代反应.上述合成方法存在原料毒性高或成本高且来源不便、原子经济性低、有腐蚀性废物或CO_2排放、CO利用率低、催化剂昂贵且难以循环使用、反应步骤较多等缺陷,因此发展绿色、高效、经济的合成新途径具有重要意义.本文采用廉价易得的非金属硒作催化剂,用CO作羰基化试剂,O_2作氧化剂,通过硒催化2-氨基苄醇的氧化羰基化反应直接合成了目标产物1,4-二氢-2H-3,1-苯并噁嗪-2-酮.通过考察反应时间、反应温度、催化剂硒的用量、助催化剂种类及用量、CO和O_2的比例及溶剂种类等影响因素,得到了优化的反应条件,目标产物收率最高可达87%.实验证实,该Se/CO催化体系具有相转移催化功能.反应前硒以粉末形式存在于反应体系中,为多相体系;反应开始后,硒粉参与羰基化反应形成可溶活性化合物,从而成为均相体系;反应完成后硒粉经氧化可重新从反应介质中沉淀析出,又变为多相体系.因此,该体系既实现了高效的均相催化反应,又便于催化剂分离回收,且回收的硒可重复使用,其催化活性基本保持不变.结合相关文献,我们提出了该反应的机理:在助催化剂三乙胺存在下,硒首先与CO反应原位生成羰基硒,然后羰基硒先后接受2-氨基苄醇中氨基和羟基的亲核进攻生成目标产物,同时释放出硒化氢,硒化氢再被O_2氧化为硒,从而进入下一轮催化循环反应.总之,我们成功开发出一条绿色、高效、经济的1,4-二氢-2H-3,1-苯并噁嗪-2-酮合成新途径.用廉价易得且能循环使用的硒替代贵金属钯作催化剂,用CO替代剧毒光气或其衍生物作羰基化试剂,O_2作氧化剂,硒催化的2-氨基苄醇氧化羰基化反应可顺利进行,以87%的良好收率得到目标产物,具有成本低、原子经济性高、CO利用率高、步骤简短、无腐蚀性废物或温室气体CO_2排放、无光气使用及环境相对友好等优点.

7,8-二甲氧基-3-(3-碘丙基)-1,3-二氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮的制备

目的合成抗心绞痛的新药伊伐布雷定的关键中间体7,8-二甲氧基-3-(3-碘丙基)-1,3-二氢-2H-3-苯并氮杂--2-酮。方法以3,4-二甲氧基苯乙酸为原料,经卤化、酰化、环合、烷基化、碘取代等反应制得目标化合物。结果五步反应总收率为63.6%,产物经MS1、HNMR确证结构。结论所用工艺路线具有原料易得、操作简便、收率较高的特点,适用于该中间体的放大制备。

吡咯并内酰胺生物碱:2- 溴-6 ,7-二氢-1H ,5H-吡咯并[2,3-C]氮杂-4 ,8-二酮的X-ray晶体结构研究(英文)

从中国南海海绵PhacelliafuscaSchmidt的乙醇浸提物中 ,分离得到一吡咯并内酰胺 :2 bro moaldisin。通过X 射线单晶衍射法测定了该化合物的晶体结构。结果表明 :晶体属正交晶系 ,Pbca空间群 ,a =12 .984 (7) ,b =7.4 2 9(4) ,c =18.5 80 (10 ) ,V =179.2 (16 ) 3 ,Z =8,Mr =2 4 3.0 7,Dx=1.80 2mg/cm3 ,F(0 0 0 ) =96 0 ,μ(Mo Ka) =4 .5 5 3mm-1,λ =0 .710 73 。在 2 19<θ<2 7.2 7°范围内共收集了1978个独立衍射点 ,其中可观测衍射点 136 1个 (|F|2 >4σ|F|2 )。晶体结构用直接法解出 ,经全矩阵最小二乘法修正 ,最终偏离因子R =0 .0 5 35 ,Rw =0 .0 80 3。

2-芳基丙烷-1,3-二亚甲基双异吲哚-1-酮的合成

异吲哚啉酮具有广泛的生物活性,合成结构多样的新型异吲哚啉-1-酮类化合物具有重要意义。为构建新型异吲哚啉-1-酮类化合物,以3-亚甲基异吲哚啉-1-酮和芳香醛为原料,在三氯硅烷作用下发生缩合反应,以普遍中等到良好的产率得到一系列2-芳基丙烷-1,3-二亚甲基双异吲哚-1-酮类化合物,所有产物结构由^(1)H NMR,^(13)C NMR和HR-MS(ESI)确证,另外还得到了产物3aa的单晶,通过X-射线衍射确定其构型为(3 E,3′E)。