(4R,6S)-6-乙酰氧甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯合成研究

以(S)-4-氯-3-羟基丁腈为起始物料,与六甲基二硅胺烷进行羟基保护反应合成(3S)-4-氯-3-[(三甲基硅烷基)氧基]丁腈。(3S)-4-氯-3-[(三甲基硅烷基)氧基]丁腈在四氢呋喃中与溴乙酸叔丁酯进行加成反应合成(5S)-6-氯-3,5-二羟基乙酸叔丁酯。(5S)-6-氯-3,5-二羟基乙酸叔丁酯在水中,由G酶和H酶进行酶促还原反应合成(3R,5S)-6-氯-3,5-二羟基乙酸叔丁酯。(3R,5S)-6-氯-3,5-二羟基乙酸叔丁酯在氮气保护下与2,2-二甲氧基丙烷进行羟基保护反应合成(4R,6S)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯。(4R,6S)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯与乙酸钠进行取代反应合成(4R,6S)-6-乙酰氧甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯。目标产物含量99.7%,异构体未检出。该工艺产品纯度高,异构体含量低,目标产品含量高适合产业化生产。

6-氟-4-羟基-3-氧代-3,4-二氢喹喔啉-1(2 H)-羧酸叔丁酯的合成、晶体结构及抗肿瘤活性研究

喹喔啉类化合物由于具有显著的生物活性而被广泛应用于医药、化工领域,特别是抗癌药物研发领域。本文通过四步反应法首次合成了6-氟-4-羟基-3-氧代-3,4-二氢喹喔啉-1(2 H)-羧酸叔丁酯,经溶液结晶法获得其单晶体。晶体学分析表明,该化合物属单斜晶系,空间群C2/c,晶胞常数a=1.28663(10)nm,b=2.25249(17)nm,c=1.01564(7)nm,Z=8,ρ_(c)=1.359 g·cm^(-3),R=0.0538,R_(w)=0.1406。在B3LYP/6-311+G(2d,p)模式下使用密度泛函理论(DFT)计算了该化合物的最佳结构,与X射线单晶衍射确定的晶体结构基本一致。抗肿瘤活性研究表明其有良好的抗肿瘤作用。此外,通过DFT计算了分子的静电势和前沿分子轨道。

（4R-cis）-6-[2-[2-（4-氟苯基）-5-（1-异丙基）-3-苯基-4-[苯胺（羰基）]-^1H-吡咯-1-基]乙基]-2，2-二甲基-1，3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯的波谱学研究

对 (4R cis) 6 [2 [2 (4 氟苯基 ) 5 (1 异丙基 ) 3 苯基 4 [苯胺 (羰基 ) ] 1 H 吡咯 1 基 ]乙基 ] 2 ,2 二甲基 1 ,3 二氧己环 4 乙酸叔丁酯的傅里叶变换离子回旋共振质谱 (FT ICR MS)、核磁共振氢谱 (1 H NMR)、碳谱(1 3 C NMR)以及1 H同核位移相关谱 (1 H 1 HCOSY)、检出1 H的异核多量子相干谱 (HMQC)和1 H检测的异核多键相关谱 (HMBC)报道并进行解析。确定了1 H谱、1 3 C谱中各谱峰的归属 ,研究了其六元环部分的立体构象 。

SO_4^(2-)/La_2O_3-TiO_2-HZSM-5催化合成乙酸丁酯

将SO42/TiO2-HZSM-5负载镧制备了新型催化剂SO42/La2O3-TiO2-HZSM-5,以乙酸和正丁醇的酯化反应为探针,考察了不同制备条件对催化剂性能的影响。结果表明:La3+浸渍浓度为0.07mol/L,经110℃烘干后于500℃焙烧3h所得催化剂活性最好。采用正交实验法对影响酯化反应的因素进行考察,最佳实验条件为n(醇)∶n(酸)=1.5∶1,反应时间2h,催化剂用量2%(总物料),酯化率可达97.8%。且该催化剂具有良好的重复使用和再生能力。

SO_4^(2-)/Fe_2O_3固体超强酸催化合成乙酸丁酯

制备固体超强酸SO4 2 - /Fe2 O3,并测定其红外光谱。以乙酸和正丁醇为反应物、固体超强酸SO4 2 - /Fe2 O3为催化剂 ,进行合成乙酸丁酯的研究。实验结果表明 ,固体超强酸SO4 2 - /Fe2 O3在合成乙酸丁酯反应中的催化活性与浓硫酸相当 ,用 0 1mol正丁醇与 0 2mol乙酸反应 ,催化剂用量 0 3g ,回流时间 90min ,乙酸丁酯收率为 63 8%。

特力利汀关键中间体(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯的合成研究

以4-羟基-L-脯氨酸和半胱胺盐酸盐为起始原料,经过氨基的保护、氧化、缩合3步反应得到合成特力利汀的关键中间体(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯,总收率73.8%。采用了新的合成策略,对氧化方法进行了研究优化。整体路线环境污染小、对设备腐蚀小、产品收率高,适于工业化推广。其结构经~1H NMR和ESI-MS确证。

2-[3-(4-叔丁基苯基)-1H-1,2,4-三氮唑-5基]-乙酸的合成工艺

以4-叔丁基苯甲酸甲酯为起始原料,通过肼解反应、缩合反应和环合水解反应制得2-[3-(4-叔丁基苯基)-1H-1,2,4-三氮唑-5基]-乙酸。在肼解反应中,选择甲苯为溶剂,共沸蒸馏去除反应的副产物甲醇和水,促进反应正向进行,提高反应速率;在缩合反应中,采用乙酸乙酯为溶剂,在反应温度下产物难溶而从反应体系中析出,强化了反应分离过程。所用方法原料易得、操作方便,优化条件下产品的总收率为87.8%。

3-庚酮+乙酸乙酯、3-庚酮+乙酸丁酯、3-庚酮+TBP、MIBK+TBP二元体系的过量摩尔体积和黏度

常压下测定了3-庚酮+乙酸乙酯、3-庚酮+乙酸丁酯、3-庚酮+磷酸三丁酯(TBP)、4-甲基-2-戊酮(MI-BK)+磷酸三丁酯4个二元体系在293.15～318.15K下的密度和黏度值,计算了二元体系的过量摩尔体积VE和过量黏度Δη,并用Redlich-Kister方程对VE和Δη进行了关联。混合溶剂的黏度数据采用Orrick-Erbar(O-E)基团贡献法进行了关联和预测,增加了O-E方法中的(—O)3—PO基团贡献值。结果表明,O-E方法可根据现有的纯溶剂的黏度数据预测得到混合溶剂的黏度,平均误差小于15%。

(S)-6-苄氧基-5-羟基-3-氧代-己酸叔丁酯合成新方法

研究了一条新的路线用于(S)-6-苄氧基-5-羟基-3-氧代-己酸叔丁酯的合成.以廉价、易得的R-环氧氯丙烷为起始原料,经过几步比较温和的反应得到目标化合物.在此基础上,通过对催化剂三氟化硼乙醚用量的考察以及两条反应路线优缺点的比较,找到了一条适合大规模制备的工艺路线.该路线具有收率高、原料易得、反应条件温和、产物容易分离、提纯等特点.

复合固体酸S042-/Zr02-Al203催化合成乙酸丁酯

用共沉淀法制各了复合固体酸SO_4^(2-)/ZrO_2-Al_2O_3,并用其催化合成乙酸丁酯,探讨了各种因素对酯化率的影响.结果表明:当催化剂用量为反应物质量的4.0%,带水剂环已烷为4mL,醇酸物质的量比为1.6,反应时间为2h时,其酯化率可达88.5%。该催化剂具有较好的催化活性和稳定性,是一种环境友好型催化剂.

(R)-叔丁基-4-甲氧基(甲基)氨基甲酸酯-2,2-二甲基噁唑-3-羧酸酯的合成研究

神经退行性疾病阿尔茨海默症（Alzhei mer’s disease,AD）是造成老年痴呆的主要病因,也一直是医学界研究的热点问题之一。近年来新发现β-分泌酶是AD发病机制中至关重要的代谢酶之一，所以β-分泌酶抑制剂的研究也成为了当今药物化学研究的热点问题。从最初的肽类抑制剂，到分子的肽性大大降低的拟肽类抑制剂，

特力利汀关键中间体(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基 羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯的质量控制

4-羟基-L-脯氨酸、半胱胺盐酸为反应材料,经过一系列的氨基保护、氧化、缩合反应,得到Teneligliptin的关键中间体(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯,收率可达73.8%。开发了一种全新的合成方式,在氧化阶段进行了改进和创新,对其质量进行控制,整个路线对环境几乎没有污染,并且通过1 H NMR和ESI-MS确认了设备的结构。

3-氧代和4-氧代紫罗兰醇乙酸酯的合成路线改进

以叔丁基过氧化氢(TBHP)和次氯酸钠氧化α-紫罗兰酮,得到关键中间体3-氧代-α-紫罗兰酮(1),同时,进行了条件试验,最佳条件为:在室温条件下,无水乙腈和K2CO3中,n(α-紫罗兰酮):n(TBHP)∶n(NaCl O)为1∶8∶3时,反应得到产物,最佳得率为50.9%。产物再经硼氢化钠选择性还原得氧代紫罗兰醇,经乙酸酐酯化得目标产物3-氧代-α-紫罗兰醇乙酸酯,总收率为32.66%。同时,也进行了4-氧代-β-紫罗兰醇乙酸酯的合成,总收率为31.32%。此方法原料易得,毒性小,成本低,反应操作简便,容易进行。所有中间体及产物的结构经IR,1H NMR,13C NMR和MS证实。

(3R,4S)-(3-乙烯基-4-叔丁氧羰基甲基)-哌啶的合成

以奎宁盐酸盐为原料,经中和反应、羟基氧化反应、羰基邻位断裂/亲核开环串联反应合成(3R,4S)-(3-乙烯基-4-叔丁氧羰基甲基)-哌啶。并对羟基氧化以及羰基邻位断键/亲核开环等关键步骤的工艺条件进行了优化,较佳的工艺条件为:羟基氧化选用二苯甲酮作为氧化剂,叔丁醇钾作为催化剂,干燥的甲苯为溶剂,反应收率为99.0%;羰基邻位断键/亲核开环反应:在氧气氛围下,2.4倍量底物摩尔量的叔丁醇钾为碱,四氢呋喃/叔丁醇(体积比)=2∶1为溶剂,反应收率为83.0%。目标产品的总收率达到了75.2%。

MoO_3改性SO_4^(2-)/Al_2O_3-ZrO_2固体酸的制备和表征

以硝酸锆为锆源、硝酸铝为铝源,采用共沉淀法制备了A l2O3-ZrO2复合载体,通过MoO3改性和H2SO4浸渍法制备了MoO3改性的SO42-/A l2O3-ZrO2催化剂。用XRD和FT-IR对催化剂进行表征,用元素分析仪测定硫含量,用乙酸和正丁醇的酯化反应对其催化活性进行考察。结果发现,当MoO3添加质量分数达12.0%时,出现MoO3衍射峰,表明适当的MoO3可以单层分布在催化剂表面,从而稳定SO42-的存在。FT-IR分析结果表明,催化剂具有固体酸的特征峰。在MoO3添加质量分数为8.0%和焙烧温度650℃时,催化剂的催化活性达最大值,催化活性与硫含量的增加不一致。

E.coli BL21(DE3)/pET28a(+)-cr羰基还原酶分离纯化及酶学性质研究

利用强酸型阳离子交换层析和疏水作用层析技术,从实验室构建的羰基还原酶工程菌E.coli BL21(DE3)/p ET28a(+)-cr细胞中分离得到电泳纯NADP(H)依赖型的羰基还原酶,LC-MS-QTOF分析揭示其相对分子质量为35.4 k Da。该酶能不对称还原6-氰基-(5R)-羟基-3-羰基己酸叔丁酯(CHOHB)、4-氯乙酰乙酸乙酯(COBE)合成阿托伐他汀关键手性合成子6-氰基-(3R,5R)-二羟基己酸叔丁酯、(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯,对丙酮酸乙酯、丁二酮也表现出较高的还原能力。该羰基还原酶的最适作用条件为:30℃,p H7.5;且活性不依赖于金属离子。它催化CHOHB还原反应的最大反应速度vmax 54.3μmol·mg-1·min-1,KmCHOHB值4.4 mmol·L-1;作用于COBE时,最大反应速度vmax 36.5μmol·mg-1·min-1,KmCOBE值1.2×10-1 mmol·L-1。E.coli BL21(DE3)/p ET28a(+)-cr羰基还原酶在他汀手性侧链制造上具有广阔的应用前景。

3-氯-2-硝基苯乙腈的合成研究

由2,6-二氯硝基苯与氰乙酸叔丁酯反应制备了2-氰基-2-(3′-氯-2′-硝基苯基)乙酸叔丁酯(1),在对甲苯磺酸催化作用下,由化合物(1)脱羧制备了3-氯-2-硝基苯乙腈。考查了不同反应时间、反应温度及摩尔比对目标产物产率的影响。较佳的合成条件为:n[2-氰基-2-(3′-氯-2′-硝基苯基)乙酸叔丁酯]∶n(对甲苯磺酸.H2O)=1∶0.075,反应时间2 h,反应温度100°C,产物收率可达89%以上。化合物结构经IR、1H NMR、MS进行了表征。

乙酸正丁酯合成工艺研究

以乙酸和正丁醇为原料合成乙酸正丁酯,以自制固体超强酸SO_4^(2-)/Nd_2O_3-ZrO_2-Fe_2O_3为催化剂,研究了合成乙酸正丁酯的最佳反应条件.实验结果证明:固体超强酸SO_4^(2-)/Nd_2O_3-ZrO_2-Fe_2O_3是合成乙酸正丁酯的良好催化剂,利用正交实验确定合成乙酸正丁酯的最优工艺参数,得知其合成的最佳反应条件为:醇酸摩尔比1 1.5、催化剂用量0.8 g和反应时间3 h,根据最佳工艺条件进行验证,酯化率均可达到96.7%,该工艺条件具有重复性.

阿托伐他汀钙中间体的合成工艺研究

(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(1)是合成阿托伐他汀钙的关键中间体,以(4R-cis)-6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(ATS-9)的三甲基乙酸盐和4-氟-α-(2-甲基-1-氧代丙基)-γ-氧代-N,β-二苯基苯丁酰胺为原料合成高纯度的化合物1。并利用核磁共振谱、质谱对产物进行了表征。考察了酸、碱、反应溶剂和催化剂对化合物1收率的影响。在优化的合成条件下,化合物1收率为81.27%。该合成工艺具有反应条件温和、产率高并且环保。

帕博西尼关键侧链中间体的合成研究

目的 合成帕博西尼关键侧链中间体。方法 以2-氨基吡啶为原料,经溴代、氧化、偶联、还原反应合成了4-(6-氨基吡啶-3-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。结果 目标产物总收率56%,纯度99%以上,其结构经熔点,质谱(MS),核磁共振氢谱(^(1)H NMR)确证。结论 该工艺易于操作,避免使用苛刻条件,可提高收率,降低成本,提高生产安全性,易于工业化生产。