3-氨基-1,3-二甲氧基-N-氰基丙脒母液一步法合成2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶工艺研究

以丙二腈、甲醇、单氰胺为起始原料,经亚胺化、氰胺化、环合反应得到2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶。环合过程在母液中直接升温闭环,以解决氰胺化反应后3-氨基-1,3-二甲氧基-N-氰基丙脒的繁琐处理工序问题。探索了反应过程中反应温度、物料配比、反应时间对产品收率的影响。研究结果表明,3-氨基-1,3-二甲氧基-N-氰基丙脒母液一步法合成2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶,可减少了干燥设备、缩短生产周期、减少环境污染、节约成本,收率为79.9%,接近工业生产水平,且工艺稳定,产品纯度在99%以上,适合工业化生产。

2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]-甲硫基}1H-苯并咪唑的合成

以2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化物为起始原料,经过取代、乙酰化、水解、氯化、缩合5步反应,制得了标题化合物,总收率42.48%,HPLC含量≥98.5%。通过IR、1HNMR对产物进行了表征。

罗氟司特中3,5-二氯-4-氨基吡啶引入两个杂质的合成研究

目的设计并合成罗氟司特中3,5-二氯-4-氨基吡啶引入的两个杂质3-(环丙甲氧基)-N-(3-氯-5-溴-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺和3-(环丙甲氧基)-N-(3-氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺。方法以4-二氟甲氧基-3-羟基苯甲醛为起始原料经过亲核取代、氧化、酰氯化和酰胺化合成了目标化合物。结果合成了目标化合物,并利用1H-NMR、13C-NMR和MS确证了结构;HPLC归一化法测得样品质量分数分别为98.8%、99.8%。并证明这两个杂质存在于罗氟司特中。结论这两种杂质的合成为罗氟司特中杂质的研究提供了依据。

吉非替尼合成新方法

目的研究吉非替尼合成新方法。方法异香兰素氰化产物与3-溴丙醇反应后,用对甲苯磺酰氯进行酯化得到4-甲基苯磺酸[3-(5-氰基-2-甲氧基苯氧基)]酯。以该对甲苯磺酸酯作为重要中间体进行后续的硝化、还原、环合、亲核取代反应得到吉非替尼。结果与结论以异香兰素、3-氯-4-氟苯胺为起始原料,经8步反应得到吉非替尼,总收率为45.6%(以异香兰醛计),终产品HPLC含量为99.88%。该路线操作简便,适合大量制备。