马卡列丙中1,6,8-三羟基-2,7-二甲氧基-3-甲基蒽醌对成骨细胞增殖、分化和矿化的影响

目的探究马卡列丙中蒽醌类成分1,6,8-三羟基-2,7-二甲氧基-3-甲基蒽醌对成骨细胞增殖、分化和矿化的影响。方法以MC3T3-E1成骨细胞作为对象研究,设立阴性对照组(二甲基亚砜)、阳性对照组(雌二醇)和药物组,采用四甲基偶氮唑盐比色法检测不同质量浓度1,6,8-三羟基-2,7-二甲氧基-3-甲基蒽醌对MC3T3-E1成骨细胞增殖活性的影响,选出增殖活性最强的浓度进行后续研究,采用碱性磷酸酶染色法测定1,6,8-三羟基-2,7-二甲氧基-3-羟基蒽醌对MC3T3-E1成骨细胞的分化程度,茜素红染色评估1,6,8-三羟基2,7-二甲氧基-3-羟基蒽醌对MC3T3-E1成骨细胞矿化能力的影响。结果药物组MC3T3-E1成骨细胞在1,6,8-三羟基-2,7-二甲氧基-3-甲基蒽醌质量浓度为100 nmol/L时增殖活性最高,选用质量浓度为100 nmol/L的1,6,8-三羟基-2,7-二甲氧基-3-甲基蒽醌能促进MC3T3-E1成骨细胞的分化和矿化。结论1,6,8-三羟基-2,7-二甲氧基-3-甲基蒽醌能显著促进成骨细胞增殖、分化和矿化水平,为马卡列丙的促骨折愈合作用提供了理论基础。

9-[(2,3-二羟基丙氧基)甲基]鸟嘌呤的合成

9-[(2,3-二羟基丙氧基)甲基]鸟嘌呤是欧洲药典8.0版本中所收载的抗病毒药物更昔洛韦(Ganciclovir)的一个有关物质(杂质)。本文以烯丙醇为原料,依次通过羟基的氯甲基醚化反应、乙酸钾取代反应、烯烃双羟化反应、和乙酸酐酯化反应制备得到侧链2,3-二乙酰氧基-1-乙酰氧基甲氧基丙烷。2,3-二乙酰氧基-1-乙酰氧基甲氧基丙烷接着和N2,9-二乙酰基鸟嘌呤缩合随后在碱中水解即合成得到9-[(2,3-二羟基丙氧基)甲基]鸟嘌呤。本方法为9-[(2,3-二羟基丙氧基)甲基]鸟嘌呤的制备提供了一种可行的合成路线。该有关物质可作为对照品用于控制更昔洛韦产品质量。

对二甲氨基苯甲酸-2-羟基-3-甲基丙烯酰氧基丙酯的合成

在三乙胺的存在下 ,甲基丙烯酸缩水甘油酯与对二甲氨基苯甲酸在甲苯中反应得到一种自身具有光敏性的交联剂—对二甲氨基苯甲酸 2 羟基 3甲基丙烯酰氧基丙酯 ,总收率为 5 5 %。实验表明 ,当反应温度为 85℃ ,甲基丙烯酸缩水甘油酯 /对二甲氨基苯甲酸摩尔比为 1 5时 。

9-[(2,3-二羟基-1-丙氧基)甲基]鸟嘌呤的合成

9-[(2,3-二羟基-1-丙氧基)甲基]鸟嘌呤是欧洲药典8.0版本中所收载的抗病毒药物更昔洛韦(Ganciclovir)的一个有关物质(也称为杂质)。本文以苄基缩水甘油醚为原料,依次通过酸催化的环氧开环反应、伯羟基选择性保护、仲羟基苄醚化反应、伯羟基去保护、氯甲基醚化和取代反应制备得到侧链2,3-二苄氧基-1-乙酰氧基甲氧基丙烷。2,3-二苄氧基-1-乙酰氧基甲氧基丙烷接着和N2,9-二乙酰基鸟嘌呤发生缩合反应随后经过氢解脱苄基保护和碱性水解最终合成得到目标产物9-[(2,3-二羟基-1-丙氧基)甲基]鸟嘌呤。为9-[(2,3-二羟基-1-丙氧基)甲基]鸟嘌呤的制备提供了一种新的合成方法。制备的样品可用于生产中更昔洛韦的质量控制。

N-(3-十四烷氧基-2-羟基丙基)-N,N-二甲基甜菜碱的制备

以十四醇、环氧氯丙烷、二甲胺和氯乙酸钠等为原料,通过三步反应合成N-(3-十四烷氧基-2-羟基丙基)-N,N-二甲基甜菜碱,探索了反应温度、投料比、反应时间、催化剂等因素对产物收率的影响,确定了最佳反应条件。3-十四烷氧基-2-羟基-1-氯丙烷生成的最佳工艺条件为:催化剂选用苄基三乙基氯化铵,体系最佳pH值为9,反应物摩尔比1∶1.1,环氧氯丙烷的滴加温度65℃,滴加时间1.5 h,反应温度95℃,反应时间5 h;N-(3-十四烷氧基-2-羟基丙基)-N,N-二甲基叔胺生成的最佳工艺条件为:反应温度85℃,反应物摩尔比1∶1.2,反应时间20 h;N-(3-十四烷氧基-2-羟基丙基)-N,N-二甲基甜菜碱生成的最佳工艺条件为:反应温度80℃,反应时间4 h,反应物摩尔比1∶1.1。在最佳工艺条件下,终产物收率达到85.3%,并用红外光谱对其进行表征。测定其临界胶束浓度为8.0 mmol.L-1,此时水溶液的表面张力为23.4 mN.m-1,表现出较好的表面活性。

N-(3-十六烷氧基-2-羟基丙基)-N,N-二甲基甜菜碱的制备

以十六醇、环氧氯丙烷、二甲胺和氯乙酸钠等为原料,通过三步反应合成N-(3-十六烷氧基-2-羟基丙基)-N,N-二甲基甜菜碱(HHDB),并探索了反应温度、投料比、反应时间和催化剂等因素对产物产率的影响,确定了最佳反应条件。中间体3-十六烷氧基-2-羟基-1-氯丙烷(HHCP)合成的最佳工艺条件:催化剂苄基三乙基氯化铵,体系p H为9.0,n(C_(16)H_(33)OH)∶n(C_3H_5OCl)=1∶1.1,滴加环氧氯丙烷温度65℃,滴加时间1.5h,反应温度95℃,反应时间5 h;中间体N-(3-十六烷氧基-2-羟基丙基)-N,N-二甲基叔胺(HHDT)合成的最佳工艺条件:n(C_(19)H_(39)OCl)∶n(C_2H_7N)=1∶1.2,反应温度85℃,反应时间20 h;产物HHDB制备的最佳工艺条件:n(C_(21)H_(45)ON)∶n(C_3H_4O_2ClNa)=1∶1.1,反应温度80℃,反应时间4 h。在上述工艺条件下,HHDB产率达到95.2%,对产物HHDB及中间体进行红外光谱与核磁氢谱表征,测定其临界胶束浓度为9.8 mmol·L-1,水溶液表面张力为18.8 m N·m-1,发泡力为1.15,产物具有较好的表面活性。

KF-Al_2O_3催化下3-芳基-3-(5,5-二甲基-3-羟基-2-环己烯-1-酮-2-基)丙酰胺衍生物的合成

芳醛、5 ,5 二甲基 1,3 环己二酮、丙二酸亚异丙酯、芳胺在KF Al2 O3催化下 ,在DMF中反应生成 3 芳基 3 (5 ,5 二甲基 3 羟基 2 环己烯 1 酮 2 基 )丙酰胺衍生物 。

6-(3-甲基-2-羟基-3-烯-1-丁基)-3,4-二甲氧基-2,5-二苄氧基甲苯的合成

以辅酶Q0为原料,通过三步主要反应,合成了辅酶Q10的重要中间体6 (3 甲基 2 羟基 3 烯 1 丁基) 3,4 二甲氧基 2,5 二苄氧基甲苯。第1步Friedel Crafts烷基化反应以三氟化硼乙醚络合物为催化剂,收率69 9%。环氧化反应用过氧乙酸〔w(CH3CO3H)=40%〕作氧化剂,得到95 3%的收率。最后采用异丙醇铝进行选择性开环得目标产物(Ⅲ),收率89 9%。总收率达到60%(以辅酶Q0计)。

2-甲氧基-6-(2′-萘基)丙酸-(2,″2″-二甲基-3″-溴)丙酯水解反应制备萘普生

用氢氧化钠水溶液水解2-甲氧基-6-（2′-萘基）丙酸=（2″，2″-二甲基-3″-溴）丙酯得到萘普生，以萘普生收率为主要指标，用均匀设计和单因素实验方法，考察了NaOH质量分数，物料摩尔比，水解时间对水解反应的影响。结果表明：在水解温度（110±5）℃，水解反应时间60～90min，W（NaOH）=40％，n（氢氧化钠）：n（原料）=4．4：1的条件下，萘普生收率可达99．19％。同时确定了高效液相色谱分析萘普生的分析方法。

异黄酮衍生物的合成——Ⅲ.7,8-二甲氧基-3′-N,N-二乙胺基甲基-4′-羟基和2-甲基-7-甲氧基-3′-N,N-二乙胺基甲基-4′-羟基异黄酮的合成

合成了异黄酮衍生物1528和1519.1528的合成是由1,2,3-三羟基苯经Hoesch反应,制得2,3,4-三羟基-4′-硝基脱氧安息香。参照合成1441方法,合成了7,8-二甲氧基-3′-N,N-二乙胺基甲基-4′-羟基异黄酮(I).1519的合成是由2,4-二羟基-4′-硝基脱氧安息香与醋酸钠在醋酐中缩合,再水解制得2-甲基-7-羟基-4′-硝基异黄酮,参照合成1441方法合成了2-甲基-7-甲氧基-3′-N,N-二乙胺基甲基-4′-羟基异黄酮(Ⅱ)。药理实验证实,它们抗缺氧作用不如1441。

3-氯-N-羟基-2,2-二甲基丙酰胺的合成研究

介绍了用盐酸羟胺和 3-氯 - 2 ,2 -二甲基丙酰氯为原料 ,在催化剂的条件下合成 3-氯 - N-羟基 - 2 ,2 -二甲基丙酰胺的方法 ,并选择出了最佳优惠条件。目标产物含量 >90 % ,收率 >80 %。

二甲基色烯化试剂——3-羟基-3-甲基-1,1-二甲氧基丁烷的合成

以丙酮和甲酸甲酯为起始原料 ,经克莱森缩合反应以及格氏试剂亲核加成反应制备二甲基色烯化试剂——— 3-羟基 - 3 -甲基 - 1,1-二甲氧基丁烷 ,总收率为 44 .8%。

4,4′-双(3-羟基丙氧基)二苯乙炔的合成与表征

以对溴苯酚、3-氯-1-丙醇和甲基丁炔醇等为原料,通过Williamson和Sonogashina等反应合成4,4′-双(3-羟基丙氧基)二苯乙炔.用元素分析、IR和1HNMR等手段对产物的组成和结构进行了表征,并讨论了反应物用量、催化剂等因素对产率的影响.

3-氯-N-羟基-2,2-二甲基丙酰胺的提纯与表征

用重结晶法对3-氯-N-羟基-2,2-二甲基丙酰胺工业品进行提纯,对得到的晶体进行熔点、红外光谱、核磁共振测定,测试结果表明,所得晶体为3-氯-N-羟基-2,2-二甲基丙酰胺纯品。

3-氯-N-羟基-2,2-二甲基丙酰胺的合成工艺研究

以氯代特戊酰氯为起始原料,与羟胺反应,直接得到3-氯-N-羟基-2,2-二甲基丙酰胺.在酰化反应中通过降低反应温度来抑制羟胺与氯代特戊酰氯的分解,收率可达91.4 %,同时对反应进行工艺条件优化:酰氯与盐酸羟胺的摩尔比1:1.3,氢氧化钠质量分数为30 %,pH 7.0～8.0反应温度为0 ℃,反应时间3 h,并对产品结构进行1H-NMR, IR, MS确定.

(2-羟基-3-烯丙氧基)丙基二甲基叔胺的合成研究

以二甲胺(DMA)和烯丙基缩水甘油醚(AGE)为原料合成得到(2-羟基-3-烯丙氧基)丙基二甲基叔胺(AGE-DMA),产品收率可达99.67%。所得化合物结构经过FT-IR和1 H-NMR确认。得出合成AGE-DMA的最优化条件为:n(二甲胺):n(烯丙基缩水甘油醚)=1.00:1.05,反应温度为50℃,反应时间为6h。该方法具有合成工艺简单、反应条件温和产率高等优点,适合工业化生产。

3-(3-羟基-1-甲基丙氧基)-1-丁醇和3-(3-羟基丁氧基)-1-丁醇的合成及其工艺改进

目的合成3-(3-羟基-1-甲基丙氧基)-1-丁醇(Ⅰ)和3-(3-羟基丁氧基)-1-丁醇(Ⅲ),并改进工艺提高产品纯度。方法以1,3-丁二醇为起始原料,通过硫酸催化双分子缩合、三苯甲基选择性保护、分离提纯、脱保护基4步反应得到目标化合物。结果与结论化合物Ⅰ的结构经1H-NMR、13C-NMR谱确证,其含量经GC测定,大于99.5%,化合物Ⅲ的纯度为90.0%,与文献相比纯度都有相应提高。

5-(4-(3-二甲氧基甲基硅烷基丙氧基)苯基)-1H-四氮唑的合成

以对羟基苯甲腈和叠氮钠为主要原料,采用点击化学法环加成合成一种质子导体5-(4-(3-二甲氧基甲基硅烷基丙氧基)苯基)-1H-四氮唑。通过单因素法考察了反应物配比、时间、温度对中间物5-(4-羟基苯基)-四氮唑收率的影响。最佳工艺条件为:n(对羟基苯甲腈):n(叠氮钠)=1:1.4,130℃,24h,50℃下酸化1.5h,中间产物收率达88%;中间产物在75℃下缩合获得目的产物5-(4-(3-二甲氧基甲基硅烷基丙氧基)苯基)-1H-四氮唑,收率可达78%。

一锅法合成2-(3-乙氧基-4-正癸氧基苯胺基)亚甲基丙二酸二乙酯

以4-羟基-3-乙氧基苯胺为原料,先与乙氧亚甲叉丙二酸二酯缩合、再与溴癸烷成醚得到2-（3-乙氧基-4-正癸氧基苯胺基）亚甲基丙二酸二乙酯,总收率为89.2%。缩合反应在无溶剂条件下进行;癸烷基化反应通过加水催化,严格控制反应体系的含水量在2.0%~5.0%,不仅可以加快反应速率,而且提高了转化率,避免了催化剂使用,是一条适合生产的新合成工艺路线。

4′甲基-7-(2-羟基-3-异丙胺基丙氧基)黄酮盐酸盐的抗实验性心律失常作用

4'-甲基-7-(2-羟基-3-异丙胺基丙氧基)黄酮盐酸盐(SIPI-549)对乌头碱诱发的大鼠心律失常有预防作用,对氯化钡诱发的家兔心律失常有治疗作用,对哇巴因诱发的豚鼠心律失常则无明显作用。抗心律失常作用比普萘洛尔强,但比胺碘酮弱。对狗急性心肌梗塞后24 h 的心律失常,本品的抗心律失常作用比利多卡因弱,但负性频率作用比其为强。