食管癌组织吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO-1)高表达与食管癌患者不良预后相关

目的 基于多种生物信息学数据库和免疫组织化学染色分析吲哚胺2, 3-双加氧酶1(IDO-1)在食管癌中的表达及临床意义。方法 通过免疫组织化学染色法检测IDO-1在食管癌组织和癌旁组织的表达水平,利用肿瘤免疫评估资源数据库(TIMER)、基因表达谱交互分析数据库(GEPIA)、阿拉巴马大学伯明翰分校癌症数据分析数据库(UALCAN)、 Kaplan-Meier plotter、癌症基因组图谱数据库(TCGA)等数据库分析IDO-1在食管癌组织中的表达情况,IDO-1差异表达对食管癌患者预后的影响,IDO-1表达与肿瘤特征基因通路的相关性,IDO-1表达与免疫细胞浸润情况及免疫检查点表达情况的相关性。结果 免疫组织化学染色结果显示,IDO-1在食管癌组织中的阳性表达率为70%,明显高于癌旁组织的15%;IDO-1表达与患者年龄、性别无显著差异。IDO-1表达在低分化食管癌组织、高临床分期级有淋巴结转移的组织表达增加;GEPIA数据库和TIMER数据库分析结果显示,IDO-1在食管癌组织中表达水平显著高于癌旁组织;UALCAN数据库分析结果显示,IDO-1在低分化食管癌、有淋巴结转移的患者高表达;GEPIA数据库、 Kaplan-Meier plotter数据库、 UALCAN数据库分析结果显示,IDO-1高表达的食管癌患者,特别是食管鳞状细胞癌患者的生存时间显著缩短,但食管腺癌患者的IDO-1表达水平与生存时间并无显著相关性;TCGA数据库食管癌RNA-seq数据的通路富集、免疫细胞浸润、免疫检查点表达情况分析结果显示食管癌患者IDO-1的表达水平与多种食管癌恶性进展基因通路密切相关,并且IDO-1表达与多种免疫细胞浸润和免疫检查点表达关系密切。结论 IDO-1在食管癌中高表达并与患者不良预后密切相关,高表达IDO-1是食管癌恶性进展及免疫抑制微环境形成的关键因素。

吲哚胺2,3-双加氧酶1对急性放射性肠道损伤的保护作用

目的:探讨吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1)对急性放射性肠道损伤的作用。方法:使用TCGA和GTEX数据集中结肠癌、直肠癌组织和正常对照组织的测序结果,分析IDO1基因在肠癌组织及正常肠道组织中的表达情况。使用CRISPR/Cas9技术敲除鼠正常肠上皮IEC-6细胞中IDO1基因的部分第2、3外显子序列,建立鼠IEC-6的IDO1 KO(IDO1^(-/-))细胞系,并给予两个细胞系(野生型和IDO1^(-/-))放射处理。C57BL/6野生型小鼠和IDO1基因敲除(IDO1^(-/-))小鼠也给予腹部X射线照射以建立细胞和动物急性放射性肠道损伤模型。使用蛋白质印记法(Western blot)检测野生型和IDO1^(-/-)的IEC-6细胞及小鼠肠道组织中上皮紧密连接蛋白在放射前、后的蛋白表达水平。结果:Western blot证实IDO1在鼠IEC-6细胞、肠道组织中均有表达。对TCGA和GTEX数据集分析后也同样看到IDO1基因在结肠癌、直肠癌、正常肠道组织中均有表达,但癌组织中IDO1水平较正常肠道组织高(P<0.05)。体内外的放射照射后,IDO1、Claudin 1、Occludin、ZO-1等出现明显变化:与放射前比,放射后的细胞和小鼠组织中的IDO1的表达水平升高(P<0.05),而紧密连接蛋白Claudin 1、Occludin、ZO-1则下降(P<0.05);与野生型IEC-6细胞和小鼠相比,在IDO1^(-/-)IEC-6细胞和小鼠肠组织中,Claudin 1、Occludin、ZO-1下降更显著(P<0.05)。结论:IDO1在急性放射性肠道损伤中起保护作用,其保护作用可能是通过保护肠上皮细胞间紧密连接功能而实现的。

吲哚胺2,3-双加氧酶-1在宫颈癌中的表达及对增殖及侵袭的影响

目的:研究吲哚胺2,3-双加氧酶-1(IDO1)在宫颈癌组织中的表达及其对宫颈癌细胞增殖、侵袭的影响。方法:免疫组织化学方法检测IDO1蛋白在宫颈癌组织中的原位表达;实时定量PCR检测IDO1信使RNA(mRNA)在宫颈癌细胞系中的表达水平;CCK8方法检测IDO1小干扰RNA(siRNA)及诱导因子干扰素(IFN-γ)对宫颈癌细胞增殖的影响。Transwell检测上述两种处理因素对宫颈癌细胞侵袭的影响。Western blotting实验检测侵袭相关蛋白基质金属蛋白酶9(MMP9)的表达。结果:(1)免疫组化结果显示,IDO1蛋白定位在肿瘤细胞及间质细胞的胞浆中,其阳性表达率(83%)显著高于癌旁组织(55%),差异有统计学意义(P<0.05)。(2)干扰素-γ(IFN-γ)促进HeLa和SiHa细胞IDO1 mRNA表达升高(P<0.01)。(3)siRNA敲减IDO1抑制IFN-γ介导的宫颈癌细胞增殖及侵袭,并且降低MMP9的表达水平。结论:高表达的IDO1受IFN-γ调控,促进宫颈癌细胞的增殖及侵袭。

吲哚胺2,3-双加氧酶1抑制剂Epacadostat联合γ干扰素诱导三阴乳腺癌细胞系凋亡

目的探讨γ干扰素(IFN-γ)与吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1)抑制剂Epacadostat(Epa)联用对三阴乳腺癌细胞系4T1和MDA-MB-231凋亡作用的影响。方法IFN-γ与Epa单独或联合处理4T1和MDA-MB-231细胞48 h,流式细胞仪检测细胞凋亡;蛋白免疫印迹检测IFN-γ处理后细胞IDO1分子的表达;ELISA检测培养上清中犬尿氨酸的含量;CRISPR-Cas9法敲除IDO1分子,蛋白免疫印迹检测敲除效率。结果IFN-γ诱导三阴乳腺癌细胞系凋亡的作用较弱;IFN-γ可显著上调三阴乳腺癌细胞系IDO1的表达(P<0.001),而且细胞内Kyn的水平也显著上调(P<0.01);敲除IDO1后IFN-γ对4T1和MDA-MB-231细胞的凋亡作用大大增强;IFN-γ联用Epa促进了4T1和MDA-MB-231细胞的凋亡,大大延长了荷瘤小鼠的生存时间。结论IDO1抑制剂Epa可大大增强IFN-γ对三阴乳腺癌的治疗作用。

吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1)抑制剂的研究进展

吲哚胺2,3-双加氧酶1(indoleamine 2,3-dioxygenase 1,IDO1)是代谢色氨酸转化为犬尿氨酸的限速酶。其在肿瘤组织中过表达,造成肿瘤微环境中的色氨酸耗竭,从而抑制T细胞功能,介导肿瘤的免疫逃逸,是潜在的肿瘤免疫治疗靶点。目前,多个IDO1抑制剂处于临床研究阶段。本文主要介绍IDO1介导肿瘤免疫逃逸的机制,并根据已报道IDO1抑制剂的结构类型进行分类总结和构效关系简析。

吲哚胺2,3-双加氧酶-1及其抑制剂的研究进展

吲哚胺2, 3-双加氧酶-1是色氨酸通过犬尿氨酸途径代谢的一种关键限速酶。其在多种肿瘤细胞中高表达,介导肿瘤免疫逃逸,与肿瘤的恶性转化以及病人预后差等密切相关。吲哚胺2, 3-双加氧酶-1已经成为潜在的肿瘤免疫治疗药物靶点。目前已有许多不同结构的吲哚胺2, 3-双加氧酶-1抑制剂被报道,其中多个抑制剂已进入临床研究阶段。综述吲哚胺2, 3-双加氧酶-1在肿瘤免疫逃逸中的作用机制以及相关药物研究最新进展,旨在为肿瘤免疫疗法提供新思路。

犬尿氨酸途径代谢酶与肿瘤的研究进展

犬尿氨酸途径代谢酶是一类含亚铁血红素的蛋白酶,能够将色氨酸催化成犬尿氨酸,造成色氨酸的减少和犬尿氨酸及其下游代谢产物大量累积,从而抑制T细胞增殖。越来越多的研究表明,这条途径在肿瘤的转移过程中扮演了重要的角色,然而目前关于这条途径与肿瘤关系的综述却很少,因此将回顾犬尿氨酸途径代谢酶与肿瘤的研究进展进行综述。此综述将阐述3种犬尿氨酸途径代谢酶的生物功能及其与肿瘤的关系,并且提供关于这个领域的未来发展方向,尤其是3种犬尿氨酸途径代谢酶抑制剂的研究发展及应用。

靶向色氨酸降解酶在肿瘤免疫治疗中的研究进展

免疫疗法为肿瘤患者带来了巨大希望。色氨酸作为人体必需氨基酸,在肿瘤免疫中具有重要意义。吲哚胺-2,3-双加氧酶1和2(indoleamine-2,3-dioxygenase 1/2,IDO1/2)、色氨酸-2,3-双加氧酶2(tryptophan-2,3-dioxygenase 2,TDO2)和白介素4诱导蛋白1(interleukin-4-induced-1,IL4I1)是催化色氨酸降解的关键酶。研究表明靶向色氨酸降解酶能够恢复抗肿瘤免疫反应,并与其他免疫疗法(如免疫检查点抑制剂)具有协同作用,这给免疫肿瘤学领域带来了希望。然而,IDO1抑制剂的临床试验却带来了令人失望的结果。本综述将讨论色氨酸降解酶及其抑制剂在肿瘤免疫治疗中的潜在效果和问题,并提出了可选的规避方法。