2,2-二羟甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酮及其衍生物的合成

以4-哌啶甲酸为起始原料,经酯化、N-烃基化、Dieckmann缩合、水解以及Aldol缩合,合成了2,2-二羟甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酮.探讨了Aldol缩合反应过程中碱用量、福尔马林用量、反应时间、温度等因素的影响,得到了较佳工艺条件:n(碳酸钾)∶n(3-奎宁环酮盐酸盐)=1.1∶1,福尔马林30 mL,反应时间70 min,反应温度50℃,在此条件下,2,2-二羟甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酮(PRIMA-1)的单步收率为43.5%.PRIMA-1再用丙烯酰氯酯化,合成了其衍生物2,2-二羟甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酮二丙烯酸酯.产品及中间体经IR,1H-NMR和MS确认.

(R)-(–)-3-奎宁环醇的合成工艺优化

对阿地溴铵和索利那新的手性中间体(R)-(–)-3-奎宁环醇(1)的合成工艺进行了改进。以4-哌啶甲酸(7)为起始原料,在氯化氢催化下与乙醇发生酯化反应,蒸除部分溶剂和氯化氢后,在反应液中加入碳酸钠与氯乙酸乙酯,反应完毕经简单后处理制得1-(2-乙氧-2-氧代乙基)哌啶-4-甲酸乙酯(6)。以甲苯∶N,N-二甲基甲酰胺(5∶1)为溶剂,在叔丁醇钾作用下,6发生Dieckmann缩合,再经水解、脱羧制得3-奎宁环酮(2)盐酸盐。质量浓度为200 g/L的2盐酸盐经3-奎宁酮还原酶不对称催化还原制得1,纯度99.92%,ee值大于99.99%。总收率达65.3%。