3-奎宁环酮盐酸盐的合成工艺改进

改进了标题化合物的合成工艺。以4-吡啶甲酸乙酯和溴乙酸乙酯为起始原料,经亲核加成、还原、解盐、Dieckmann缩合、成盐制得标题化合物,总收率为54.5%,其结构经IR、13CNMR和1HNMR确证。改进后的工艺操作相对简单,易于工业化生产。

(S)-3-氨基奎宁二盐酸盐的制备及拆分

以3-奎宁酮盐酸盐为原料,经由无水乙酸钠水解,与游离的盐酸羟胺反应,生成3-奎宁酮肟,然后在正丙醇溶剂中与金属钠反应,再经手性拆分剂L-酒石酸的拆分得到产物S-3-氨基奎宁.反应采用了可回收的拆分剂代替需要用到贵重金属催化的氢化过程,得到了较好的效果.

3-奎宁醇的拆分研究

以硼氢化钾为还原剂,3-奎宁酮盐酸盐在甲醇中以88%的产率还原生成3-奎宁醇;以D-(+)-二苯甲酰酒石酸(D-(+)-DBTA)为拆分剂,3-奎宁醇在丙醇和丙酮的混合溶剂中经拆分得到R-3-奎宁醇,产率20.4%,ee值98%;以氯铬酸吡啶鎓盐(PCC)为氧化剂,拆分后剩余的3-奎宁醇经氧化可以重新得到3-奎宁酮盐酸盐,收率85%;以3-奎宁酮盐酸盐为原料得到R-3-奎宁醇的总收率为18%。

2,2-二羟甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酮及其衍生物的合成

以4-哌啶甲酸为起始原料,经酯化、N-烃基化、Dieckmann缩合、水解以及Aldol缩合,合成了2,2-二羟甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酮.探讨了Aldol缩合反应过程中碱用量、福尔马林用量、反应时间、温度等因素的影响,得到了较佳工艺条件:n(碳酸钾)∶n(3-奎宁环酮盐酸盐)=1.1∶1,福尔马林30 mL,反应时间70 min,反应温度50℃,在此条件下,2,2-二羟甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酮(PRIMA-1)的单步收率为43.5%.PRIMA-1再用丙烯酰氯酯化,合成了其衍生物2,2-二羟甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酮二丙烯酸酯.产品及中间体经IR,1H-NMR和MS确认.

(R)-(–)-3-奎宁环醇的合成工艺优化

对阿地溴铵和索利那新的手性中间体(R)-(–)-3-奎宁环醇(1)的合成工艺进行了改进。以4-哌啶甲酸(7)为起始原料,在氯化氢催化下与乙醇发生酯化反应,蒸除部分溶剂和氯化氢后,在反应液中加入碳酸钠与氯乙酸乙酯,反应完毕经简单后处理制得1-(2-乙氧-2-氧代乙基)哌啶-4-甲酸乙酯(6)。以甲苯∶N,N-二甲基甲酰胺(5∶1)为溶剂,在叔丁醇钾作用下,6发生Dieckmann缩合,再经水解、脱羧制得3-奎宁环酮(2)盐酸盐。质量浓度为200 g/L的2盐酸盐经3-奎宁酮还原酶不对称催化还原制得1,纯度99.92%,ee值大于99.99%。总收率达65.3%。

新型止吐药枸橼酸马罗匹坦的合成

以3奎宁酮盐酸盐和苯甲醛为原料,经羟醛缩合、迈克尔加成、构型转化,制备(2S)-二苯甲基奎宁-3-酮(6);化合物6与苄胺形成亚胺经铂碳催化氢化还原,用L-樟脑磺酸成盐纯化,钯碳催化氢化脱除苄基,制备关键中间体(2S,3S)-2-二苯甲基奎宁-3-胺(10).化合物10与2-甲氧基-5-叔丁基苯甲醛形成相应亚胺,经硼氢化试剂还原,得到马罗匹坦粗品,经L-樟脑磺酸成盐纯化,再与枸橼酸成盐制得枸橼酸马罗匹坦.优化了反应条件,对各步反应后处理、纯化步骤进行了改进,制备了高纯度的药用目标化合物,工艺操作简单,适合工业化生产.目标化合物结构经质谱和核磁共振氢谱确证,总收率约为20%,纯度为99.9%(HPLC).