绿色生化技术合成3-氨基哌啶双盐酸盐新工艺研究

3-氨基哌啶双盐酸盐是降糖药的重要中间体,目前报道的合成工艺不同程度地存在操作风险,通过对报道的工艺进行综合分析,此次选用容易获得的原料3-羟基哌啶为起始化合物,自行设计了合成新工艺,通过催化加氢、氨基保护、羟基氧化、羰基氨化、氨基保护、盐酸成盐6步反应制备3-氨基哌啶双盐酸盐,其中羟基氧化和羰基氨化两步反应采用了先进的生物酶催化技术。该工艺克服传统工艺使用叠氮化钠存在操作危险、可控性差的缺点,研究出简短、高效的合成工艺,容易在生产上实施应用。

正相高效液相色谱法测定琥珀酸曲格列汀中的(R)-3-氨基哌啶

建立琥珀酸曲格列汀中(R)-3-氨基哌啶测定的正相高效液相色谱分析方法,用于琥珀酸曲格列汀中对起始原料(R)-3-氨基哌啶盐酸盐残留的质量控制。采用CHIRALPAK AD-H(250 mm×4.6 mm,5μm)色谱柱,以正己烷-无水乙醇(80:20)为流动相,等度洗脱,流速为1.0 mL/min;柱温为30℃;检测波长为210 nm。(R)-3-氨基哌啶在0.10~3.03μg/mL范围与峰面积呈良好的线性关系,r=0.9993;检测限为0.03048μg/mL,加标平均回收率100.5%(n=15)。本文建立的方法准确、灵敏、可靠,适用于琥珀酸曲格列汀中杂质(R)-3-氨基哌啶含量的检测。

4-苯基-3-氨基哌啶二盐酸盐的合成

以肉桂酸为原料,先后经酯化、Michael加成反应、环合、乙硼烷还原、钯碳催化氢化共5步反应制得目标化合物,其结构经1HNMR和MS确证。该工艺使用原料简单易得、合成路线短、反应条件温和,制备方法简便,总收率54.1%。

(R)-3-氨基哌啶双盐酸盐的合成工艺研究

以外消旋的3-哌啶甲酸乙酯为原料,经手性拆分,胺基Boc保护,胺解,Hofman降解,脱保护成盐酸盐共五步反应制得R-3-氨基哌啶双盐酸盐,所得目标化合物经质谱、核磁共振氢谱确认,总收率达43.1%。

药物中间体(R)-3-氨基哌啶二(三氟乙酸)盐的合成

以(R)-2-((苄氧羰基)氨基)-1,5-戊二醇(1)为原料,通过酯化、环合、催化氢化、成盐反应,合成了药物中间体(R)-3-氨基哌啶二(三氟乙酸)盐(5);其结构经1H NMR、13C NMR、IR和元素分析表征。该方法具有成本较低、反应条件温和、易操作等特点,有利于工业化生产。

(R)-3-氨基哌啶的合成与应用进展

(R)-3-氨基哌啶是一种手性小分子化合物,可通过化学合成法、手性拆分法或生物转化法进行制备。作为一种重要的药物中间体,(R)-3-氨基哌啶已用于利拉利汀(Linagliptin)、苯甲酸阿格列汀(Alogliptin benzoate)和曲格列汀琥珀酸盐(Trelagliptin succinate)等多种对2型糖尿病有治疗功能的二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂的合成。

高效液相色谱法测定3-氨基哌啶二盐酸盐中氨基吡啶类基因毒性杂质的含量

在降血糖药物苯甲酸阿格列汀的合成过程中,有可能因原料的因素而引入氨基吡啶类基因毒性杂质而对上述药物的用药安全性造成影响。为此试验提出了用高效液相色谱法测定3-氨基哌啶二盐酸盐中3种氨基吡啶化合物(4-氨基吡啶、3-氨基吡啶和2-氨基吡啶)的方法。称取试样0.3g,用磷酸盐缓冲溶液(pH 7.0)-甲醇(90+10)混合溶液超声溶解并定容至10.0mL。选择Shim-pack Scepter C18色谱柱作为分离柱,用pH 7.0的磷酸盐缓冲溶液和甲醇(90+10)的混合溶液等度洗脱,流量为0.5mL·min-1,柱温为35℃,检测波长为280nm,进样量10μL。在选定的条件下,上述3种化合物可达到很好的分离,4-氨基吡啶、3-氨基吡啶和2-氨基吡啶间的分离度分别为30.3,8.4,其检出限(3S/N)分别为0.0289,0.0711,0.0702mg·L-1。在3个浓度水平上对3种化合物进行回收试验,测得回收率依次为101%,98.4%,97.2%。重复性和重现性试验所测得3种化合物测定值的相对标准偏差(n=6)分别依次为1.5%,0.90%,0.70%和6.2%,3.0%,2.2%。样品加标溶液和对照品溶液在室温下放置24h内稳定性良好。

新型哌嗪或3-氨基哌啶类化合物的合成及其DPP-4抑制作用

2,3,4-三氟硝基苯与哌嗪发生亲核取代反应、三光气氯甲酰化,最后与胺类化合物缩合制得哌嗪衍生物8a～8e。另用2,3,4-三氟硝基苯与4-乙氧羰基哌啶-3-酮盐酸盐发生亲核取代、烯氨化、还原、氨基酰化、酯水解后与胺类化合物缩合制得17,再经脱保护、成盐或经硝基还原再脱保护、成盐生成3-氨基哌啶衍生物9a～9r。23个新化合物的结构经1H NMR和MS确证,并测定了它们的体外DPP-4抑制活性,其中8b和9m对DPP-4酶具有一定的抑制作用。

3-甲氨基哌啶二盐酸盐的合成

研究了巴洛沙星中间体3-甲氨基哌啶的合成工艺。以烟酰胺为起始原料,经Hofmann降解、甲酰化、LiAlH4还原、Na/EtOH还原和盐酸中和得标题化合物,总收率70%。用核磁共振氢谱对各步反应产物的结构进行了表征,用高效液相色谱分析了产品的纯度。

快速柱前衍生HPLC法检测曲格列汀中(R)-3-氨基哌啶

以邻苯二甲醛(OPA)和3-巯基丙酸为衍生试剂,建立了柱前衍生高效液相色谱(HPLC)测定曲格列汀中(R)-3-氨基哌啶含量的分析方法。(R)-3-氨基哌啶与衍生剂在碱性(p H 10.5)条件下于室温反应30s,进行柱前衍生,并利用高效液相色谱-质谱对衍生产物进行定性分析。采用YMC-Triart C18色谱柱(150 mm×4.6 mm,5μm)分离,流动相采用0.05 mol/L乙酸钠(p H 6.0)-甲醇溶液,梯度洗脱,流速1.0 mL/min,检测波长331 nm,柱温30℃。(R)-3-氨基哌啶质量浓度在0.08~2.0μg/mL范围内线性关系良好(r=0.9993),定量限为1.6 ng,加标回收率在98.0%~10^(6).9%之间,相对标准偏差(RSD)为2.8%。该方法可用于曲格列汀中(R)-3-氨基哌啶含量测定。

3-甲氨基哌啶二盐酸盐合成研究

分别讨论了以3-溴吡啶、3-氨基吡啶、烟酰胺为起始原料合成抗生素巴洛沙星关键中间体3-甲氨基哌啶二盐酸盐的方法。选择合理的合成路线直接影响到巴洛沙星的合成收率和生产成本,述评了这些方法在起始原料、操作步骤、反应条件、催化剂、合成收率方面的差异,以此指导巴洛沙星实现工业化生产。并简要介绍了3-甲氨基哌啶二盐酸盐的检测分析方法。

巴洛沙星中间体3-甲氨基哌啶二盐酸盐的合成

以烟酰胺为原料,经氢化还原得到哌啶酰胺,再经氨基保护—霍夫曼降解—N-烷基化—脱保护基—成盐,得到目标化合物。和其他工艺相比,该合成方法具有原料易得、成本低的优点。

(R)-3-Boc-氨基哌啶的工艺优化

(R)-3-Boc-氨基哌啶是一种作为生产阿格列汀,林格列汀的中间体。因其稳定性差,对其合成工艺争议颇大。本文在对(R)-3-Boc-氨基哌啶常见合成工艺总结基础上,以pd/C催化剂对其进行合成,在甲醇溶剂下,反应温度为45℃,反应时间为24小时,催化剂的用量是11.0g/mol的条件下,反应收率最高为89.1%。这种制备工艺制备的成本最低,且所得产物(R)-3-Boc-氨基哌啶的性质稳定,易于保存,方便使用。

TCL-容量法测定工业3-甲氨基哌啶双盐酸盐的纯度

采用TCL-容量法测定工业3-甲氨基哌啶双盐酸盐的纯度。样品通过薄层色谱预分离后,经消化、蒸馏测定样品中的氮,计算出3-甲氨基哌啶双盐酸盐的含量为98.81%,方法的相对标准偏差为0.087%(n=10)。此方法简便快速,不需昂贵的大型仪器,适应于工业分析。

3-(p-甲苯基)磺酰氨基-2,6-哌啶二酮(C_(12)H_(14)O_4N_2S)的晶体结构和分子结构研究

采用X-射线单晶衍射和INDO量子化学计算法研究了标题化合物的晶体和分子结构。标题化合物的分子式C_(12)H_(14)O_4N_2S,Mr=282.31,三斜晶系,空间群P,a=7.229(2),b=8.7922(9),c=11.242(1);α=70.339(8)°,β=71.15(2)°,γ=87.88(2)°;V=634.8(7),Z=2,D_c=1.476g/cm^3,R=0.037,R_w=0.037(W=1)。分子的哌啶二酮环中C=O和C—N键长与多肽分子的相应键长相一致。根据INDO计算结果讨论了标题化合物的水解反应活性。

改进HPLC法测定门冬氨酸鸟氨酸原料药中的有关物质

目的:改进测定门冬氨酸鸟氨酸原料药中有关物质的方法。方法:采用高效液相色谱法。色谱柱为Phenomenex Luna NH2(两根串联),流动相为0.02 mol/L磷酸二氢钾缓冲液(p H 5.6)-乙腈(40∶60,V/V),流速为1.0 m L/min,检测波长为205 nm,柱温为35℃,进样量为20μL。结果:马来酸、3-氨基-2-哌啶酮、琥珀酸、苹果酸、富马酸、β-门冬氨酰门冬氨酸检测质量浓度线性范围分别为5.398~26.992μg/m L(r=0.999 1)、5.204~26.021μg/m L(r=0.999 3)、5.149~25.749μg/m L(r=0.999 6)、5.174~25.874μg/m L(r=0.999 3)、5.164~25.823μg/m L(r=0.999 3)、5.194~25.973μg/m L(r=0.999 5);定量限分别为0.22、0.53、51.50、103.50、0.26、8.31 ng,检出限分别为0.13、0.26、10.30、20.70、0.13、2.08 ng;精密度、稳定性、重复性试验的RSD均不超过2%;加样回收率分别为99.30%~102.31%(RSD=1.02%,n=9)、99.88%~100.89%(RSD=0.37%,n=9)、99.36%~101.53%(RSD=0.70%,n=9)、99.13%~102.65%(RSD=1.15%,n=9)、100.18%~101.45%(RSD=0.38%,n=9)、99.39%~100.81%(RSD=0.58%,n=9)。6批样品均未检出马来酸、琥珀酸和β-门冬氨酰门冬氨酸;3-氨基-2-哌啶酮含量为0.006%~0.056%,苹果酸含量为0.014%~0.071%,富马酸含量为0.000 5%~0.003 4%,最大未知杂质含量为0.013%~0.110%,未知杂质总含量为0.013%~0.120%。结论:该方法操作简便,精密度、稳定性、重复性均较好,可用于门冬氨酸鸟氨酸原料药中有关物质的测定。

阿格列汀合成路线图解

目的通过对已有的苯甲酸阿格列汀及其关键中间体(R)-3-氨基哌啶双盐酸盐的合成方法进行分析,从而找到最适宜于工业化大生产的合成路线。方法对这两种化合物的合成路线进行概括、归纳。结果与结论路线1.2中原料廉价易得,反应条件温和,后处理简单,更加符合工业化生产的要求。

GC法测定琥珀酸普芦卡必利起始原料中的杂质

目的用气相色谱法控制琥珀酸普芦卡必利起始原料1-(3-甲氧丙基)-4-哌啶胺中的杂质。方法采用CP-Sil8CB 5%苯基-95%二甲基聚硅氧烷毛细管柱(30 m×0.25 mm,0.5μm),以N_(2)为载气,气化室温度280℃,柱温150℃,检测器温度280℃,载气流量1.0 mL·min^(-1),分流比100∶1,进样量1μL。结果杂质A、B的线性范围分别为0.083~0.825、0.084~0.841 mg·mL^(-1),r^(2)分别为0.9971、0.9998,平均回收率分别为109.8%、102.9%,RSD分别为2.24%、2.03%。结论所用方法能有效地控制起始原料中的杂质A、B,可得到高纯度的琥珀酸普芦卡必利。

高分辨液质联用技术推定泊马度胺胶囊有关物质

目的:采用高分辨液质联用技术快速分析和推定泊马度胺胶囊中的降解产物。方法:采用Agilent ZORBAX SB-CN色谱柱(150 mm×4.6 mm,5 mm),以质谱兼容性0.1%甲酸水溶液-甲醇为流动相,梯度洗脱,流速1.0 m L·min^(-1),检测波长为240 nm,对泊马度胺胶囊经酸、碱、高温、氧化及光照破坏产生的有关物质进行分离。通过电喷雾正离子化四极杆-飞行时间质谱(Q-TOF/MS)测定各有关物质的精确分子质量及分子式,再根据二级质谱(MS/MS)碎裂信息推定未知降解产物结构;喷雾电压3.5 k V,雾化器流量11 L·min^(-1),去溶剂气温度350℃,离子源气压310 k Pa,驱簇电压120 V,MS扫描范围m/z 100~1 000,MS/MS扫描范围m/z 50~800,MS/MS碰撞能量10~20 e V。结果:建立的HPLC分析方法下各有关物质与主成分分离良好,在强制降解供试品溶液中共检测到14个主要有关物质,经液质初步分析推定了它们的结构分别为泊马度胺的水解产物(有关物质1、2、3、7和8),3-氨基-1,2-苯二甲酸(有关物质4),2-硝基-6-[[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]羰基]-苯甲酸(有关物质5),2-亚硝基-6-[[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]羰基]-苯甲酸(有关物质6),N′-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代-4-异二氢吲哚]-乙酰肼(有关物质9),泊马度胺羟基化产物(有关物质10和12),3-硝基-N-(2,6-二氧-3-哌啶基)苯邻二甲酰亚胺(有关物质11),3-甲基氨基-N-(2,6-二氧-3-哌啶基)苯邻二甲酰亚胺(有关物质13),泊马度胺的羟基化二聚体产物(有关物质14)。结论:新建立的液质联用方法适用于泊马度胺胶囊中有关物质的检查,为泊马度胺制剂质量控制和工艺优化提供重要参考。