一例XYY综合征合并3-甲基戊烯二酸尿症I型患儿的遗传学分析

目的对一例智力落后的患儿及其家系进行遗传学分析。方法对患儿进行染色体微阵列分析(chromosomal microarray analysis,CMA)以及遗传代谢病相关基因进行高通量测序,对候选变异进行Sanger测序验证。结果CMA提示患儿为47,XYY;高通测序发现患儿AUH基因存在c.677G>A(p.R226H)和c.373C>T(p.R125W)复合杂合变异,分别遗传自父母,根据美国医学遗传学以及基因组学学会的分类标准,c.677G>A(p.R226H)变异判定为临床意义不明(PM2+PP4+PP3),c.373C>T(p.R125W)变异为可能致病(PM1+PM2+PP3+PP4)。结论患儿患有XYY综合征,合并由AUH基因复合杂合变异导致的3-甲基戊烯二酸尿症I型(3-methylglutaconic aciduria type I)。

1例3-甲基戊烯二酸尿症Ⅰ型患儿AUH基因突变检测及分析

目的观察并分析1例3-甲基戊烯二酸尿症Ⅰ型患儿的AUH基因突变情况。方法对新生儿疾病筛查发现的1例3-甲基戊烯二酸尿症Ⅰ型患儿AUH基因的10个外显子进行基因捕获及第二代高通量测序,确定相关突变位点,并对患儿父母采用Sanger测序进行验证。采用Mutation Taster和PolyPhen-2软件、CRYP-SKIP软件、人类剪接查找服务器预测突变位点致病性和突变可能导致的蛋白质结构和功能的变化。结果高通量测序检出患儿AUH基因c.894+5G>A剪接突变和第7外显子c.677G>A错义突变,Sanger测序显示c.894+5G>A剪接突变来自母亲,c.677G>A错义突变来自父亲。经生物信息学软件预测c.894+5G>A剪接突变可能导致外显子跳跃、剪接位点破坏而致病,c.677G>A错义突变可能致病,此两种突变可能导致蛋白质结构和功能变化。结论本例3-甲基戊烯二酸尿症Ⅰ型患儿AUH基因存在c.894+5G>A和c.677G>A复合杂合突变,其中c.894+5G>A为新发现的突变;此2种突变很有可能致病,为该患儿的遗传学病因。

3-甲基戊烯二酸尿症Ⅰ型的AUH基因突变1例报告

目的 探讨AUH基因变异所致3-甲基戊烯二酸尿症Ⅰ型的临床特征及遗传学特点。方法 回顾性总结1例2019年2月徐州市新生儿疾病筛查中心实验室筛查出的3-甲基戊烯二酸尿症Ⅰ型患儿的临床和分子生物学特征。结果本例患儿女,足月剖腹产出生。新生儿筛查提示C4DC+C5-OH异常升高,复查后提示疑似3-甲基戊烯二酸尿症Ⅰ型;检测到AUH基因c.895-3C>G(/)和c.667C>T(p.R223*)双位点复合杂合变异,ACAT1基因c.42C>T(p.S14S)杂合突变,父母均为杂合携带者,诊断为3-甲基戊烯二酸尿症Ⅰ型,目前随访至4岁2月龄。结论 3-甲基戊烯二酸尿症Ⅰ型患儿临床表现具有显著的异质性、病情轻重不一,基因突变类型以剪接突变最为常见,长期的限制亮氨酸饮食配合口服左卡尼汀治疗对部分患儿有效。就该疾病而言,新生儿遗传代谢病筛查有助于早治疗早诊断,提高患儿预后。

3-甲基戊烯二酸尿症Ⅶ型患儿1例遗传学分析

目的探讨酪蛋白水解肽酶B同源物(caseinolytic peptidase B homolog,CLPB)基因变异所致3-甲基戊烯二酸尿症Ⅶ型的遗传学病因。方法回顾性分析1例在贵州医科大学附属医院诊断为3-甲基戊烯二酸尿症Ⅶ型患儿的分子生物学特征。提取患儿外周血白细胞DNA,应用高通量测序技术进行基因变异分析,并用Sanger测序进行家系验证。结果患儿生后出现四肢强直、口周发绀,曾因"新生儿低钙血症、新生儿低血糖、新生儿黄疸(ABO溶血)"住院治疗。1岁1月龄因"发热4 d"后出现不能独坐、竖头不稳、进食呛咳,反复呼吸道感染,肌张力增高,尿代谢筛查示3-甲基戊烯二酸浓度为34.98 mmol/molCr。肌电图提示双侧腓总神经运动传导速度均渐慢,双侧腓浅神经感觉传导速度均轻度渐慢,且波幅均降低。脑电图在24 h内监测到18次癫痫临床发作。头颅MRI见脑发育欠佳,额叶及小脑为著;髓鞘化延迟。基因检测结果显示患儿CLPB基因存在c.1016T>G(p.L339R)和c.130delG(p.E44Sfs*5)复合杂合变异;患儿母亲携带CLPB基因c.1016T>G(p.L339R)杂合变异,患儿父亲携带CLPB基因c.130delG(p.E44Sfs*5)杂合变异。患儿的变异分别来自父亲和母亲,均为未报道过的新变异。c.130delG(p.E44Sfs*5)杂合变异按照美国医学遗传学与基因组学学会指南评价为可能致病性。结论分别来自母亲和父亲的CLPB基因c.1016T>G(p.L339R)和c.130delG(p.E44Sfs*5)复合杂合变异可能为该患儿的致病原因。

CLPB基因新变异所致3-甲基戊烯二酸尿症Ⅶ型患儿1例的临床特征和遗传学分析

目的探讨1例3-甲基戊烯二酸尿症Ⅶ型患儿的临床特征及基因变异特点。方法以2019年8月9日就诊于甘肃省妇幼保健院的1例患儿作为研究对象。收集患儿家系的临床资料,包括尿气相色谱质谱检测结果,应用全外显子组测序技术对患儿及其父母进行分析。结果患儿为女性,主要表现为出生后间断皮肤青紫,惊厥,低镁血症,呼吸暂停,中性粒细胞减少。尿液3-甲基戊烯二酸水平升高至17.53μmol/L。基因测序结果提示患儿携带CLPB基因存在c.1016delT(p.L339Rfs*5)和c.1087A>G(p.R363G)复合杂合变异,分别遗传自其母亲和父亲,二者既往均未见报道。根据美国医学遗传学和基因组学学会(ACMG)相关指南,分别判定为致病变异和疑似致病变异。结论患儿被确诊为3-甲基戊烯二酸尿症Ⅶ型。c.1016delT和c.1087A>G变异的发现丰富了CLPB基因的变异谱。

3-甲基戊烯二酸尿症Ⅳ型患儿1例临床特点及SERAC1基因新突变

目的探讨罕见的MEGDEL综合征的临床及基因突变特点。方法总结1例MEGDEL综合征患儿的临床资料，检测其SERAC1基因突变情况，并结合文献进行复习。结果患儿，男，9岁起出现握拳困难，进行性运动倒退，智力正常。12岁后不能走路，逐渐消瘦。尿液3-甲基戊烯二酸水平增高。头颅磁共振成像显示双侧壳核损害，提示Leish综合征。患儿SERAC1基因存在c．1910A〉G纯合突变，证实为MEGDEL综合征。经巴氯芬、辅酶Q10、左卡尼汀、维生素B1、维生素E、盐酸苯海索、肌酸治疗后症状改善，运动功能逐步改善。结论MEGDEL综合征为罕见的遗传代谢病，尿有机酸分析检测3-甲基戊烯二酸水平，并检测到SERAC1基因突变，可明确诊断。对于不明原因的脑病患者，应争取明确病因诊断。

3-甲基戊烯二酸尿症Ⅰ型患儿1例AUH基因新变异分析

目的探讨3-甲基戊烯二酸尿症(MGA)Ⅰ型患儿的致病变异。方法回顾性分析。采用高通量测序结合Sanger测序验证对2017年6月盐城市妇幼保健院收治1例Ⅰ型MGA患儿家系进行基因检测,运用生物信息学方法对新变异的致病性进行预测,并对新剪切变异的可能影响进行实验验证。结果血串联质谱、尿气相色谱质谱结果提示患儿为Ⅰ型MGA。患儿AUH基因检出复合杂合变异c.373C>T(p.R125W)和c.942+3A>G,分别来自母亲和父亲;3种软件预测错义变异c.373C>T(p.R125W)具有致病性,R125在各物种中高度保守;4种在线分析工具预测新变异c.942+3A>G不影响剪切,但反转录-PCR联合Sanger测序分析表明,该变异引起AUH基因转录产物第9外显子缺失。患儿出生45 d起予左卡尼汀及无亮氨酸奶粉治疗,体格智力发育正常。结论若患儿临床诊断明确,针对临床意义不明变异需进行RNA分析,验证其对剪切的影响;本研究丰富了AUH基因的突变谱。

一例3-甲基戊烯二酸尿症Ⅶ型患儿的CLPB基因变异分析

目的对1例临床疑为3-甲基戊烯二酸(3-methylglutaconic acid,3-MGA)尿症的患儿的CLPB基因进行变异分析,为临床诊断提供依据。方法应用高通量测序进行基因检测,对疑似致病性变异进行Sanger测序验证及生物信息学分析。结果基因测序结果显示患儿CLPB基因存在c.1085G>A(p.Arg362Gln)和c.1700A>C(p.Tyr567Ser)复合杂合变异,患儿母亲携带CLPB基因c.1700A>C(p.Tyr567Ser)杂合变异,父亲携带CLPB基因c.1085G>A(p.Arg362Gln)杂合变异,患儿的两个变异位点分别遗传自父亲和母亲。c.1085G>A(p.Arg362Gln)是未报道过的新变异,按照美国医学遗传学会指南评价为可能致病的变异。结论CLPB基因c.1085G>A(p.Arg362Gln)和c.1700A>C(p.Tyr567Ser)复合杂合变异可能为患儿的致病原因,基因测序分析可以明确诊断。

一例3-甲基戊烯二酸尿症Ⅶ型患儿的临床和遗传学分析

目的对一例全面发育落后的婴儿进行临床和遗传学分析,明确其病因。方法采集患儿及其家系成员的病史,应用实验室检查、遗传代谢病筛查和新一代测序技术对该家系进行临床和遗传学分析。结果先证者临床表现为对声音反应不灵敏,竖头不稳,不能翻身、逗笑,不认识母亲。实验室检查血乳酸、血糖等正常,尿有机酸中3-甲基戊烯二酸、3-甲基戊二酸水平增高,提示为"3-甲基戊烯二酸尿症可能"。头颅磁共振扫描显示胼胝体压部T1W信号偏低,髓鞘化落后于月龄。高通量测序发现CLPB基因存在复合杂合变异c.1085G>A和c.1700A>C,分别遗传自父亲和母亲,二者均为新变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会标准,两个变异均预测为疑似致病变异。结论该患儿可能为CLPB基因变异引起的3-甲基戊烯二酸尿症Ⅶ型。高通量测序技术为分析该类疾病提供了有力的诊断工具。

3-甲基戊烯二酸尿症伴耳聋、脑病及Leigh样综合征的诊断并文献复习

目的探讨3-甲基戊烯二酸尿症伴耳聋、脑病及Leigh样综合征(MEGDEL综合征)的临床诊断学特征。方法回顾性分析济宁医学院附属医院神经内科收治的1例MEGDEL综合征患者临床资料,并复习文献。结果男性患者,22岁,主要表现为精神发育迟缓、进行性肌张力障碍及一过性肝功能异常,尿液中3-甲基戊二酸(23.28 mmol/mol肌酐)和3-甲基戊烯二酸(145.71 mmol/mol肌酐)水平增高,对其进行基因检测首次发现SERAC1基因存在复合杂合突变,分别是c.1498G>A及c.1645_1646 insATC,经证实为MEGDEL综合征。结论MEGDEL综合征主要损害中枢神经系统,表现为精神运动发育迟滞和进行性肌张力障碍;确诊依赖于基因检测,表现为SERAC1基因突变。

SERAC1基因变异致MEGDEL综合征2例并文献回顾

目的探讨2例SERAC1基因变异所致的MEGDEL综合征患儿的临床表型及遗传学特点。方法以2020年7月14日与2018年7月28日就诊于福建医科大学附属协和医院儿科的2例MEGDEL综合征患儿作为研究对象。回顾分析患儿的临床资料及基因检测结果,并对MEGDEL综合征进行文献回顾。结果2例患儿均存在精神运动发育迟滞、肌张力障碍、感音神经性耳聋,尿3-甲基戊烯二酸升高,头颅MRI显示Leigh样综合征改变。全外显子组测序显示二者均携带致病性SERAC1基因复合杂合变异,分别为c.1159C>T、c.442C>T和c.1168C>T、第4~9外显子杂合缺失。结论SERAC1基因变异所致的MEGDEL综合征患儿临床表现多样,掌握其临床特点和典型的影像学改变将有助于提高临床诊治水平。尿有机酸检测联合基因变异分析有助于该病的早期诊断。上述发现丰富了SERAC1基因的变异谱。

一例MEGDEL综合征患儿的临床及遗传学分析

目的探讨1例MEGDEL综合征患儿的临床及基因变异特点。方法收集患儿的临床资料,采集患儿及其父母的外周血样,应用二代测序技术对患儿进行线粒体基因组及全外显子组分析,用Sanger测序以及荧光定量PCR验证候选变异及其来源。结果患儿为男性,2岁6个月,主要表现为新生儿期低血糖、智力运动发育落后伴倒退。头颅磁共振成像显示双侧壳核损害,提示为Leigh综合征。尿有机酸检测提示3-甲基戊烯二酸水平轻度增高。全外显子测序发现患儿SERAC1基因存在第6~17外显子杂合缺失以及c.307A>T杂合无义变异,分别遗传自表型正常的父母,确诊为MEGDEL综合征。给予左卡尼汀、维生素B1、维生素B_(2)、辅酶Q_(10)、巴氯芬、葡醛内酯片等治疗后睡眠及精神状态较前好转。结论确诊了1例不伴耳聋的MEGDEL综合征患儿。无义变异和大片段缺失两种变异既往均未见报道,扩大了SERAC1基因的变异谱。