3-芳基香豆素衍生物抑制血管钙化的机制

为揭示3-芳基香豆素衍生物3-(4′-羟基苯基)-6-羟基香豆素(SJ-6)对抗血管钙化的作用机制,采用晚期糖基化终产物(AGEs)对人体主动脉血管平滑肌细胞(HCASMCs)进行钙化诱导并通过茜素红染色及定量进行钙化鉴定。分别检测了化合物SJ-6对碱性磷酸酶(ALP)活力、细胞增殖率、钙含量、总活性氧(ROS)、超氧化物歧化酶(SOD)、AGEs、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素6(1L-6)、白细胞介素β(1L-β)、成骨相关转录因子2 m RNA(Runx2 m RNA)、晚期糖基化终产物受体(RAGE)、核因子κB(NF-κB)、NADPH氧化酶-1(NOX-1)、蛋白激酶C(PKC)、蛋白激酶B(AKT)、p38丝裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)、α-平滑肌肌动蛋白(SMA-α)蛋白表达的影响。根据研究结果发现化合物SJ-6可明显降低钙化细胞模型中AGEs含量、ALP活性、细胞内钙离子含量、ROS含量、Runx2 m RNA以及炎症因子TNF-α、1L-6和1L-β的含量(P<0.05),并升高SOD的含量(P<0.01),这些作用与阳性对照药氨基胍盐酸盐(AGH)相似。进一步对化合物SJ-6进行深入的药理机制研究,发现化合物SJ-6能够明显抑制钙化细胞模型中关键信号蛋白RAGE、NF-κB、NOX-1、PKC、Akt、p-p38等蛋白的表达(P<0.01),并增加平滑肌动蛋白SMA-α的表达(P<0.01),通过抑制氧化应激和AGEs/RAGE、Akt/PKC及NF-κB信号通路的表达抑制血管钙化,提示化合物SJ-6有望成为治疗血管钙化的新型药物。

3-芳基香豆素衍生物的合成及其生物活性研究

对3-芳基香豆素母核进行修饰,以芳基乙酸和水杨醛为起始原料,三乙胺为催化剂,乙酸酐为溶剂,经缩合反应分别引入吸电子基团三氟甲基和给电子基甲氧基,合成了3-(4′-三氟甲基苯基)香豆素(2a)和新化合物3-(4′-甲氧基苯基)香豆素(2b),其结构经UV-Vis、1HNMR、IR和MS表征。并对其生物活性和荧光标记特性进行了研究。结果表明:2a和2b显示较强的细胞增殖抑制活性、抑菌活性,浓度为4000μmol·L^-1时,对ECV304细胞的抑制率分别为84.22%和65.56%,对大肠杆菌、绿脓杆菌和金黄色葡萄球菌均显示抑菌活性,具有较好的荧光特性,可用于细胞染色及荧光标记。

3-芳基香豆素衍生物作为潜在的抗 AD 药物体外活性筛选

目的基于多奈哌齐的结构,设计合成3-芳基香豆素衍生物,并测定其胆碱酯酶抑制活性及对三氯化铝诱导的斑马鱼幼鱼运动迟缓的行为学影响。方法基于拼合原理,通过氧化、还原胺化等反应合成2个3-芳基香豆素衍生物并鉴定目标化合物的结构;釆用Ellman法,并做相应调整,测定目标化合物对胆碱酯酶抑制活性;利用Zebrobox斑马鱼行为分析仪测定目标化合物对三氯化铝诱导的斑马鱼幼鱼运动迟缓的行为学影响。结果合成了2个3-芳基香豆素衍生物;活性研究表明,化合物9对胆碱酯酶的抑制作用较好,其中对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶的心。值分别为(0.051±0.002)μmol·L^-1和(1.46±0.07)μmol·L^-1,结果接近于阳性药多奈哌齐[IC50值分别为(0.012±0.001)μmol·L^-1和(2.66±0.02)μmol·L^-1.化合物9对三氯化铝诱导的斑马鱼幼鱼运动迟缓具有显著的缓解作用。结论合成的目标化合物对两种胆碱酯酶均有不同程度的抑制作用,可以为3-芳基香豆素类化合物的成药研究提供理论基础。

KF/Al_2O_3催化下2-氨基-4-芳基-4H-吡喃并[3,2-c]香豆素衍生物的一步合成

以芳醛、4-羟基香豆素和丙二腈或氰乙酸酯为原料,在KF/Al2O3催化下以乙醇为溶剂,在80℃合成了一系列2-氨基-4-芳基-4H-吡喃并[3,2-c]香豆素衍生物,并通过IR,1HNMR和元素分析确证产物的结构.

3-芳基香豆素及其衍生物的研究进展

3-芳基香豆素及其系列衍生物因具有重要的生物、医药活性及良好的光学性能而受到人们的广泛关注。本文概述了近年来3-芳基香豆素及其衍生物的主要合成方法,并介绍了这些方法在合成中的优缺点,为3-芳基香豆素的进一步合成研究提供依据。

3-氨基香豆素及其衍生物的合成

采用改良的西佛碱水解法和Lossen重排法合成了 3_氨基香豆素与 3_羟基香豆素 ,产率 5 1%～ 80 %。合成方法更为简便、快速。同时得到 5种 3_氨基香豆素衍生物 ,其结构均得到确认。

碳酸钾催化无溶剂合成3-取代香豆素衍生物

利用K2CO3作催化剂催化水杨醛类化合物与丙二酸二乙酯或乙酰乙酸乙酯（或甲酯），通过Knoevenagel缩合反应快速简便地合成了10种3-取代香豆素衍生物。探讨了三因素对合成香豆素-3-甲酸乙酯产率的影响，结果表明，水杨醛物质的量为20mmol，水杨醛与丙二酸二酯摩尔比为1：1.2，K2CO3用量为0.1mmol，反应15min～18min，产率可达88.1%；当用乙酰乙酸乙酯（或甲酯）代替丙二酸二乙酯时，得到3-乙酰基香豆素，产率达84.7%（或82.9%）；当用固态取代水杨醛代替水杨醛分别与丙二酸二乙酯和乙酰乙酸乙酯（或甲酯）在摩尔比为1：2.0条件下反应时，得到8种3-取代香豆素衍生物，产率达62.5%-89.0%（或58.1%-83.0%）.

3-(4′-苯甲酰基氨基-苯基)-香豆素衍生物的合成及体外降血糖活性

首先以对氨基苯乙酸和水杨醛类化合物为原料,通过Perkin缩合反应,再经盐酸酸化合成了3个3-芳基香豆素类化合物4a～4c;再与取代苯甲酰氯6a～6h通过酰胺化反应合成得到了10个3-(4′-苯甲酰基氨基-苯基)香豆素类化合物7a～7j。所有目标化合物的结构均经过~1H NMR,^(13)C NMR,ESI-MS进行了确证。通过测定α-葡萄糖苷酶抑制活性和晚期糖基化终产物(AGEs)形成抑制活性评价了目标化合物的体外降血糖活性。结果表明化合物7f(IC_(50)=10.84±0.36μmol/L)表现出较好的α-葡萄糖苷酶的抑制活性;化合物7g(IC_(50)=5.01±0.55μmol/L)对AGEs形成抑制活性远高于阳性药氨基胍盐酸盐(AG,IC_(50)=290.31±7.32μmol/L),这些结果为抗糖尿病药物的进一步研究提供了理论基础。

1-(1-甲氧基-1-二茂铁基-3-芳基-丙烷-2-基)-1H-1,2,4-三唑类衍生物的合成及生物活性研究

通过在三唑类活性结构中引入较大空间位阻的二茂铁基设计合成了11个新颖的含二茂铁取代的1H-1,2,4-三唑类化合物,其结构经元素分析,1HNMR谱和单晶X-ray衍射分析得到确证.初步的生物活性测试表明,部分化合物具有明显的植物生长调节活性.

KF-Al_2O_3催化下3-芳基-3-(5,5-二甲基-3-羟基-2-环己烯-1-酮-2-基)丙酰胺衍生物的合成

芳醛、5 ,5 二甲基 1,3 环己二酮、丙二酸亚异丙酯、芳胺在KF Al2 O3催化下 ,在DMF中反应生成 3 芳基 3 (5 ,5 二甲基 3 羟基 2 环己烯 1 酮 2 基 )丙酰胺衍生物 。

N-[(1-芳基-3-苯基-吡唑-4-基)次甲基]-2-羟基苯甲酰肼类衍生物的合成、表征及抑菌活性

依据生物活性叠加原理,以邻羟苯基和苯基吡唑为分子核心,构建了6种未见报道的N-[(1-芳基-3-苯基-吡唑-4-基)次甲基]-2-羟基苯甲酰肼衍生物.以芳胺为原料,经重氮化、还原、与苯乙酮缩合及Vilsmeier-Haack反应制得1-芳基-3-苯基-4-甲酰基吡唑,再与水杨酰肼反应制得目标化合物,其结构经IR,1HNMR和元素分析等验证.探讨了制备中间体(3a～3f)的反应机理,结果表明,1位芳环上取代基对关环反应有显著影响,供电基有利于关环反应的进行,吸电基则恰恰相反.抗菌活性测试表明,质量分数为0.01%的化合物对大肠杆菌和白色念珠菌的抑菌率高达100%,有极强的抑菌活性,对金黄色葡萄球菌的抑菌率达70%以上,有一定的抑菌活性,是一类极具潜力的抗真菌和抗革兰氏阴性菌的化合物.构效分析结果表明,1位芳基中引入Cl和Br等卤原子,能显著增强化合物的抑菌活性,而引入NO2和CH3基团,则会降低其抑菌活性.

7β-(1-芳基-5-甲基-1,2,3-三唑-4-甲酰胺基)-3-(2-芳胺基-1,3,4-噻二唑-5-硫亚甲基)头孢菌素衍生物的半合成和抗菌活性

通过 2 -芳胺基 - 1,3,4 -噻二唑 - 5 -硫醇 1a,1b和头孢菌素母体 7- ACA的亲核取代反应 ,先制得头孢菌素新母体 1a,1b,用 1-芳基 - 5 -甲基 - 1,2 ,3-三唑 - 4 -甲酰氯 3a,3b与 2 a,2 b缩合 ,制得头孢菌素新衍生物 4 a,4 b.初步体外抗菌试验结果表明 ,所合成的头孢菌素衍生物 4 a,4 b对革兰氏阳性菌显示出中等程度的抑制活性 .

2-氨基-3-氰基-4-芳基-6-甲氧基-1,4,9,10-四氢萘并[2,1-b]吡喃衍生物的一步合成

以芳醛、丙二腈和 7 甲氧基 1,2 ,3 ,4 四氢萘 2 酮为原料 ,在六氢吡啶催化下以乙醇为溶剂 ,在室温合成了一系列新的 2 氨基 3 氰基 4 芳基 6 甲氧基 1,4,9,10 四氢萘并 [2 ,1 b]吡喃衍生物 ,反应条件温和 ,产率较高 ,并通过IR ,1HNMR和元素分析表征产物的结构 。

3-羧基香豆素衍生物的合成和抗肿瘤活性

以取代水杨醛和丙二酸二乙酯为原料,经缩合、取代和水解等反应,设计合成了10个新的3-羧基香豆素衍生物,采用1HNMR、13CNMR和HR-MS对合成的化合物结构进行了表征,并利用MTS法考察了其对人肝癌细胞HepG2、结肠癌细胞HCT116及正常肝细胞L-02的抗增殖活性。结果表明,7-环戊氧基-3-羧基香豆素、7-环己氧基-3-羧基香豆素和7-苄氧基-3-羧基香豆素对HepG2细胞的抗增殖活性最强(IC50分别为5.02、2.94、3.65μmol/L),而7-异丁氧基-3-羧基香豆素和7-苯乙氧基-3-羧基香豆素对HCT116细胞的活性最强,其IC50分别为5.14、9.63μmol/L。对HepG2细胞活性最好的化合物7-环己氧基-3-羧基香豆素与顺铂(cis-DDP)联用的结果显示,该化合物能显著增强顺铂对HepG2细胞的抗增殖作用。这些研究结果可为香豆素类抗肿瘤先导化合物的研究开发提供科学依据。

香豆素-3-甲酸衍生物的合成及其体外抗肿瘤活性研究

在超声波辅助下,以水杨醛及其衍生物为起始原料,以六氢吡啶为催化剂,通过与丙二酸二乙酯发生缩合关环后合成了一些香豆素-3-甲酸乙酯衍生物3 (3a-3g),3与氢氧化钠经过水解后再以盐酸酸化制得了7个香豆素-3-甲酸衍生物4(4a-4g),最后对化合物4a-4g抑制SK-OV-3、T-24、Hep-G2和A549肿瘤细胞株以及HL-7702正常细胞株的体外活性进行了研究。结果表明,化合物4a和4f对SK-OV-3的抑制活性明显优于常用抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶(5-FU),IC50分别为30.4μM和28.9μM;化合物4d对T24的抑制活性显著优于5-FU,IC50为28.8μM。

微波辐射下一步合成2-甲氧基-3-氰基-4-芳基吡啶和2-氨基-3-氰基-4-芳基吡喃衍生物

2,5 -双亚苄基环戊酮与丙二腈在氢氧化钠 -甲醇或哌啶 -乙醇中 ,经微波辐射一步合成了 2 -甲氧基 - 3-氰基 - 4 -芳基吡啶和 2 -氨基 - 3-氰基 - 4 -芳基吡喃衍生物 ,反应在 3～ 9min内完成 ,产率 5 6 %～ 78%

微波辐射下合成3-芳基-9-氨基-1,2,3,4-四氢吖啶-1-酮衍生物

在微波辐射和对甲基苯磺酸的催化作用下,5-芳基-1,3-环己二酮与邻氨基苯甲腈进行缩合反应,得到了N-取代的2-氨基苯甲腈衍生物,在K2CO3和Cu2Cl2的催化作用下进一步合环,得到3-芳基-9-氨基-1,2,3,4-四氢吖啶-1-酮衍生物,用LiAlH4还原羰基得到3-芳基-9-氨基-1,2,3,4-四氢吖啶-1-醇衍生物.新合成化合物的结构均经元素分析、红外光谱和核磁共振光谱予以确认.

微波促进碳酸钾催化一锅法合成2-氨基-3氰基-4-芳基-4H-苯并色烯衍生物

微波辐射下,乙醇溶剂中K2CO3催化芳甲醛、丙二腈和α-萘酚(或β-萘酚)三组分一锅法快速合成了一系列2-氨基-3-氰基-4-芳基-4H-苯并[h]色烯或苯并[f]色烯衍生物。以苯甲醛、丙二氰与α-萘酚的反应为模板反应,通过单因素实验方案优化了反应的工艺条件。结果表明:反应物各10mmol,催化剂K2CO31mmol,溶剂无水乙醇15ml,采用微波功率500W,80℃回流反应5min,2-氨基-3-氰基-4-苯基-4H-苯并[h]色烯(4a)的收率83.6%。在上述最佳条件下,利用取代苯甲醛代替苯甲醛,4H-苯并[h]色烯衍生物(4)产率为65.8%~89.4%。利用β-萘酚代替α-萘酚,4H-苯并[f]色烯衍生物(6)产率为67.5%~82.9%,合成产物通过熔点和红外光谱表征其结构。

利用氧化反应合成3-羟基-4-芳基-5-(1-苯基-5-甲基-1,2,3-三唑-4-基)-1,2,4-三唑衍生物的新方法

采用不同的氧化剂对ω - [5 - (1-苯基 - 5 -甲基 - 1,2 ,3-三唑 - 4 -基 ) - 4 -芳基 - 1,2 ,4 -三唑 - 3-硫基 ]-ω - (1H- 1,2 ,4 -三唑 - 1-基 )苯乙酮进行了氧化 ,结果发现 KMn O4 作为氧化剂时 ,氧化产物十分复杂 ,难于分离 ,而 H2 O2 - Ac OH及间氯过氧苯甲酸 (MCPBA)又不能将其氧化 ,最后采用 Na IO4 作为氧化剂时没有得到相应的砜或亚砜而意外得到 3-羟基 - 4 -芳基 - 5 - (1-苯基 - 5 -甲基 - 1,2 ,3-三唑 - 4 -基 ) - 1,2 ,4 -三唑衍生物 ,化合物的结构经元素分析和波谱确证 ,并对其生成机理作了初步讨论 .

新型2-烷氧基-3-芳基-5-苯基亚甲基-4H-咪唑啉-4-酮衍生物的合成与杀菌活性研究(Ⅱ)

研究了应用烯基膦亚胺与芳基异氰酸酯、醇的串联aza-Wittig反应合成2-烷氧基-3芳基-5-苯基亚甲基-4H-咪唑啉-4-酮衍生物的新方法。探讨了反应进行的条件和产物的波谱性质,提出了可能的环化反应机理。生成的环化产物结构经元素分析、IR、1HNMR和MS确证。对这些新型杂环化合物的杀菌活性测试结果表明,部分化合物表现出较好的抑菌活性。