无过渡金属催化合成喹唑啉-4(3H)-酮类化合物研究进展

综述了无过渡金属催化的喹唑啉-4(3H)-酮类合成方法新进展,指出虽然喹唑啉-4(3H)-酮类化合物合成已经取得很大进步,但仍需大力开发更加经济、绿色环保的路线,如开发牢固且催化活性高的可循环利用催化剂。

一锅多组分反应合成3-(2-(芳基乙炔)苯基)喹唑啉酮

以2-(芳基乙炔)苯胺、2-氨基芳基甲酸甲酯、原甲酸三乙酯为反应物,通过一锅多组分反应,在无需外加溶剂的条件下,以中等到良好的产率(30%~71%)实现了系列3-(2-(芳基乙炔)苯基)喹唑啉酮类化合物的合成.该类化合物可以作为新型的受体应用在自由基串联环化反应中,合成喹唑啉酮并喹啉化合物类含氮杂环.

可见光下g-C_(3)N_(4)催化诱导C(sp^(2))-H芳基化喹喔啉-2(1H)-酮

建立了一种有效且简单的可见光诱导的g-C_(3)N_(4)催化的喹喔啉-2(1H)-酮的芳基化反应。该反应以乙腈为溶剂,K_(2)S_(2)O_(8)为氧化剂,具有反应条件温和、环境友好和官能团耐受性好等优点。该策略提供了一种简单的操作方法,可以获得各种中等到良好产率的3-苯基喹喔啉-2(1H)-酮化合物,最高产率达77%。

一种合成4-亚苄基-3-甲基-1-苯基吡唑啉酮的新方法

4-亚苄基-3-甲基-1-苯基吡唑啉酮是一种重要的合成子,合成4-亚苄基-3-甲基-1-苯基吡唑啉酮的方法较多,但反应条件较为苛刻。本文用苯并噻唑亚胺与吡唑酮进行反应,合成了4-亚苄基-3-甲基-1-苯基吡唑啉酮,收率高达96%,并进行了普适性研究,均能以较好的收率得到目标产物。

磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)δ抑制剂Idelalisib中间体(S)-2-(1-氨基丙基)-5-氟-3-苯基-4(3H)-喹唑啉酮盐酸盐的合成及晶体结构表征

以(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)丁酸和2-氨基-6-氟苯甲酸为起始原料,经环合,然后与苯胺反应,再在盐酸的作用下,脱Boc、成盐酸盐,即得(S)-2-(1-氨基丙基)-5-氟-3-苯基-4(3H)-喹唑啉酮盐酸盐。目标产物经核磁共振氢谱(^(1)H NMR)、碳谱(^(13)C NMR)、质谱(MS)、红外光谱(IR)进行了表征,再经挥发得到了本品的单晶,并通过X单晶衍射分析表征了其结构。

可见光诱导玫瑰红催化喹喔啉-2(1H)-酮的C3-H烷基化反应

建立了一种简单、实用的光诱导一锅法高选择性N-甲基喹喔啉酮类化合物和苯乙酮类化合物合成一系列3-烷基化喹唑啉-2(1H)-酮类化合物的方法。该方法在室温条件下,以玫瑰红作为光催化剂,在18 W 460 nm的蓝色LED下照射8 h,通过直接C3-H活化的方案,较好收率获得一系列相应的3-烷基化喹喔啉-2(1H)-酮类化合物,最高产率可达到76%。反应体系具有经济实用性和底物适用范围广的特点,为3-烷基化喹喔啉-2(1H)-酮类化合物类化合物的合成提供了一种简便经济的方法。

乌梅总黄酮调控miR-145-3p表达对MPP+诱导SH-SY5Y细胞损伤的作用及其机制

目的:探讨乌梅总黄酮(FMF)调控微小RNA (miR)-145-3p对多巴胺能毒素1-甲基-4-苯基吡啶(MPP+)诱导的SH-SY5Y细胞损伤的保护作用,并阐明其作用机制。方法:构建MPP+诱导帕金森病(PD) SH-SY5Y细胞模型,CCK-8法筛选MPP+和FMF最佳干预浓度和作用时间。将细胞分为对照组(未经处理)、模型组(500μmol·L^(-1)MPP+作用24 h)、MPP++mimics组(转染miR-145-3p mimics)、MPP++NC组(转染miR-145-3p NC)、MPP++FMF组(0.25 g·L^(-1)FMF作用24h)、 MPP++mimics+FMF组(转染miR-145-3pmimics后0.25g·L^(-1)FMF作用24h)和MPP++NC+FMF组(转染miR-145-3p NC后0.25 g·L-1FMF作用24 h)。CCK-8法检测各组细胞增殖能力,AnnexinⅤ-FITC/PI染色法检测各组细胞凋亡率,透射电镜观察各组细胞线粒体自噬超微结构表现,实时荧光定量PCR (RT-qPCR)法检测各组细胞中miR-145-3p表达水平,Western blotting法检测各组细胞中Beclin-1蛋白表达水平和LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值。结果:不同浓度MPP+作用SH-SY5Y细胞后,细胞增殖能力明显降低(P<0.01),PD细胞模型构建成功。MPP+最佳作用浓度和时间为500μmol·L^(-1)和24 h,FMF最佳干预浓度和作用时间为0.25 g·L^(-1)和24 h。CCK-8法检测,与对照组比较,模型组细胞增殖能力明显降低(P<0.01);与模型组比较,MPP++mimics组和MPP++FMF组细胞增殖能力均明显升高(P<0.01);与MPP++FMF组比较,MPP++mimics+FMF组细胞增殖能力明显升高(P<0.01)。AnnexinⅤ-FITC/PI染色法检测,与对照组比较,模型组细胞凋亡率明显升高(P<0.01);与模型组比较,MPP++mimics组和MPP++FMF组细胞凋亡率均明显降低(P<0.01);与MPP++FMF组比较,MPP++mimics+FMF组细胞凋亡率明显降低(P<0.01)。透射电镜观察,对照组细胞线粒体形态均匀,结构完整;模型组细胞线粒体体积变大,结构不规则,出现空化现象;与模型组比较,MPP++mimics组和MPP++FMF组细胞线粒体结构改善,自噬小体数量增加;与MPP++FMF组比较,MPP++mimics+FMF组细胞线粒体结构较为完整,自噬小体数量进一步增加。RT-qPCR法检测,与对照组比较,模型组细胞中miR-145-3p表达水平明显降低(P<0.01);与模型组比较,MPP++mimics组和MPP++FMF组细胞中miR-145-3p表达水平均明显升高(P<0.01);与MPP++FMF组比较,MPP++mimics+FMF组细胞中miR-145-3p表达水平明显升高(P<0.01)。Western blotting法检测,与对照组比较,模型组细胞中Beclin-1蛋白表达水平和LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值均降低(P<0.05);与模型组比较,MPP++mimics组和MPP++FMF组细胞中Beclin-1蛋白表达水平和LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值均明显升高(P<0.01);与MPP++FMF组比较,MPP++mimics+FMF组细胞中Beclin-1蛋白表达水平和LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值均明显升高(P<0.01)。结论:FMF能够促进MPP+诱导的SH-SY5Y细胞自噬作用,减轻线粒体功能障碍,缓解MPP+诱导的SH-SY5Y细胞损伤,其作用机制与上调miR-145-3p表达有关。

2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮类衍生物的合成研究进展

概述了水溶剂、有机溶剂、离子液体、无溶剂、乙醇/水溶剂中合成2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮衍生物的研究进展,主要包括以邻氨基苯甲酰胺、醛(或酮)为基础原料的合成途径和以靛红酸酐、胺或铵盐化合物、醛(或酮)为基础原料的合成途径;并从催化剂性能、反应温度、反应时间、目标产物收率、底物适应用性范围等方面对各合成方法进行简述和比较。

无过渡金属催化电化学诱导C(sp^(3))-H胺化制备2-苯甲酰喹唑啉-4(3H)-酮

本研究建立了一种在无金属条件下,2-氨基苯甲酰胺与苯乙酮类化合物在单质碘(I_(2))催化下的电化学C(sp^(3))-H胺化制备2-苯甲酰喹唑啉-4(3H)-酮的反应。该反应以乙醇为溶剂,分子氧为理想的绿色氧化剂,在一个简单的未分裂电解池中进行,具有操作简便,无毒的特点,成本低廉,并且所有底物均能以较高的产率得到喹唑啉酮类衍生物,最高产率达88%。

(R)-3-氨基-3,4-二氢-1-甲氧基喹啉-2(1H)-酮的合成

首先,以D-苯丙氨酸和二碳酸二叔丁酯为起始原料,经过Boc氨基保护合成N-叔丁氧羰基苯丙氨酸;然后N-叔丁氧羰基苯丙氨酸在甲氧氨盐酸盐的作用下生成缩合物2-(N-叔丁氧羰基)-N-甲氧基-3-苯丙酰胺;然后缩合物在催化剂二(三氟乙酸)碘苯的作用下成环生成3-(N-叔丁氧羰基)-3,4-二氢-1-甲氧基喹啉-2(1H)-酮;最后后者经过脱保护合成目标产物。该方法具有操作简单、成本低等优点,四步总收率15.1%,产物经过1H-NMR和MS确认。

唑草酮中间体2-(4-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-酮的合成

为了提高唑草酮关键中间体2-(4-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-酮的产品质量,提升反应收率并降低成本,以4-氯-2-氟苯肼为原料,利用一锅法合成工艺,经脱水缩合、1,3-偶极加成和氧化脱氢反应,得到2-(4-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-酮。通过筛选反应参数,得到最佳合成条件为:以乙醇-水(质量比4∶1)为溶剂,醋酸作为质子酸,4-氯-2-氟苯肼、乙醛、氰酸钠、醋酸、次氯酸钠的摩尔比为1.0∶1.5∶1.5∶1.6∶1.6,反应温度15℃。采用HPLC进行反应中控,以^(1)H-NMR、^(13)C-NMR、ESI-MS等对产物进行表征,结果显示产物为目标产物,HPLC纯度≥99%,收率为90%。该一锅法合成工艺,操作简便,设备利用率高,节约能耗和工时,适合工业化生产,对类似唑草酮中间体的化合物生产工艺设计具有借鉴意义。

3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的合成及晶体结构

标题化合物C14H10ON2是由邻硝基苯甲酰苯胺与原甲酸三乙酯在低价钛试剂作用下反应而得.结构通过单晶X-射线衍射分析确定, 其晶体属于单斜晶系, 空间群P21/c, a = 12.080(2), b = 7.793(1), c = 11.599(1) A, β = 97.56(1)°, Mr = 222.24, V = 1082.4(2) A3, Dc = 1.364 g/cm3, Z = 4, μ(MoKα) = 0.88 mm-1, F(000) = 464, R = 0.0385, wR = 0.0851.X-衍射分析表明: 平面Ⅰ (C(1)～C(6))与平面Ⅱ(C(9)～C(14))之间的夹角为124.38°; 平面Ⅰ与平面Ⅲ (O-N(1)- N(2)-C(7)-C(8)-C(9)-C(14))之间的两面角为125.47°; 平面Ⅱ与平面Ⅲ之间的两面角为2.76°.

艾代拉里斯中间体(S)-2-(1-氨基丙基)-5-氟-3-苯基-4(3H)-喹唑啉酮三氟乙酸盐的合成及晶体结构表征

以2-氨基-6-氟苯甲酸和L-2-(叔丁氧羰基氨基)丁酸为起始原料,经环合反应,得到(S)-(1-(5-氟-4-氧代-4H-苯并[d][1,3]- 嗪-2-基)-丙基)氨基甲酸叔丁酯;再与苯胺发生胺酯交换反应,得到(S)-(1-(5-氟-4-氧代-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-丙基)氨基甲酸叔丁酯;最后在三氟乙酸的作用下,脱Boc保护基、成三氟乙酸盐,即得标题化合物。其结构通过红外光谱、核磁共振氢谱、X-单晶衍射分析进行表征。

3,4-二氢萘-1(2H)-酮衍生物的合成及其生物活性评价

据报道,3,4-二氢萘-1(2H)-酮类化合物具有潜在的抗肿瘤活性和应用价值。以间苯二甲醛、7-甲氧基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮、7-氟-3,4-二氢萘-1(2H)-酮为原料,以20%的氢氧化钠溶液为催化剂,通过Claisen-Schmidt缩合反应得到两个苯基桥连的3,4-二氢萘-1(2H)-酮类化合物1和化合物2,并通过NMR、IR、HRMS等波谱手段进行结构表征。MTT法评价了两个化合物对肝癌细胞HepG2、SMMC-7721、QGY-7703和正常肝细胞HHL-5的细胞毒性,ELISA法评价了化合物对LPS诱导的RAW264.7细胞中炎症细胞因子TNF-α、IL-6释放的抑制作用。与阳性对照药相比,化合物1和2显示了较好的抗肝癌活性,特别是氟取代的化合物2对HepG2的IC50值达到2.02μmol/L,对正常细胞HHL-5的毒性较小,且能有效抑制LPS诱导的RAW264.7细胞中炎症细胞因子TNF-α、IL-6的释放,表现出较好的抗炎活性。该研究为开发高效低毒的抗肝癌药物提供了有力素材。

4(3H)-喹唑啉酮类Schiff碱的合成与抗烟草花叶病毒活性

采用邻氨基苯甲酸经醋酐酰化闭环得2-甲基苯并噁嗪-4-酮,水合肼回流合成2-甲基-3-氨基-4(3H)-喹唑啉酮,在无水乙醇中与芳醛反应得4(3H)-喹唑啉酮类Schiff碱.经元素分析,IR,1HNMR,13CNMR对所合成的化合物进行了结构确认和表征.初步生物活性测试表明,化合物3t具有较高的抗烟草花叶病毒活性.

2-烷氧基-3H-喹唑啉-4-酮的合成与杀菌活性

研究了合成 2 烷氧基 3H 喹唑啉 4 酮衍生物 4的方法 ,该方法应用膦亚胺 1与芳基异氰酸酯的氮杂Wittig反应 ,得到的碳二亚胺 2再与醇在醇钠催化下反应 ,合成了 12种未见文献报道的喹唑啉酮衍生物 4.所得产物 4的结构由NMR ,MS ,IR所确证 .探讨了成环反应的条件以及所合成的新型杂环化合物的杀菌活性 ,结果表明部分化合物表现出较好的抑菌活性 ,如 4l在 5 0mg/L浓度时 ,对水稻纹枯菌的抑制率为 89% .

2-甲基-3-芳基-7-(5,5-二甲基-3-酮-1-环己烯-1-基)甲酸酯-4(3H)-喹唑啉酮的合成

以 2 氨基对苯二甲酸 (1)为起始原料 ,与乙酸酐缩合生成 7 羧基乙酰苯邻甲内酰胺 (2 ) ;2和芳胺缩合产生 7 羧基 2 甲基 3 芳基 4 (3H) 喹唑啉酮 (3) ;3和N ,N 双环己基碳双亚胺 (DCC)加成得到中间体 4 ,4在 4 二甲氨基吡啶 (DMAP)催化下和 5 ,5 二甲基 1,3 环己二酮 (5 )缩合得到目标产物 2 甲基 3 芳基 7 (5 ,5 二甲基 3 酮 1 环己烯 1 基 )甲酸酯 4 (3H) 喹唑啉酮 (6 ) .所得 15个新型化合物的结构均经 1 HNMR、元素分析确证 ,部分化合物经LC MSD确证 .

3-(4-溴苯基)吡咯烷-2,5-二酮的合成

以4-溴苯乙腈和1,1-二(甲硫基)-2-硝基乙烯为原料,二甲基亚砜为溶剂,经过4步反应,获得3-(4-溴苯基)吡咯烷-2,5-二酮。反应时间为24、2、48、3.5 h时,收率分别为75.2%、76.8%、77.8%、78.5%,纯度分别为95.6%、96.6%、97.5%、97.8%(HPLC)。对终产物和标准样对比测定熔点、~1H NMR进行表征。

1-苯基-3-甲基-4-苯甲酰基-5-吡唑啉酮(HPMBP)缩甘氨酸甲酯的合成、表征和晶体结构

合成了化合物 1 苯基 3 甲基 4 苯甲酰基 5 吡唑啉酮 (HPMBP)缩甘氨酸甲酯 ,用红外光谱、核磁共振谱和元素分析等方法进行了表征 ,用X射线衍射方法测定了其晶体结构 .晶体学参数如下 :三斜晶系 ,空间群为P1,a =0 940 3 ( 3 )nm ,b =0 9884( 3 )nm ,c =1 0 12 7( 3 )nm ,α =86 666( 7)° ,β =89 82 7( 6)° ,γ =73 95 1( 6)° ,V =0 90 2 9( 5 )nm3 ,Z =2 ,Dc=1 2 85Mg·m-3 ,μ =0 0 88mm-1 ,F( 0 0 0 ) =3 68.最终偏离因子R1 =0 0 45 2 ,wR2 =0 0 889.

2-(4'-羧基苯基)-1,2-苯并异硒唑-3(H)-酮的合成与晶体结构及抑菌活性

以邻氨基苯甲酸为原料,通过重氮化、二硒醚化、氯化和缩合反应,合成得到2-(4'-羧基苯基)-1,2-苯并异硒唑-3(H)-酮,化合物结构经HR-MS、~1H NMR、^(13)C NMR表征,采用XRD测定其单晶结构,该晶体属于单斜晶系,P21/c空间群,晶胞参数a=2.0641(3)nm,b=0.5000(17)nm,c=1.2046(1)nm,β=97.495(3)°,V=1.2326(6)nm^3,Dc=1.715 g·cm^3,Z=4,F(000)=632.0。初步抑菌试验发现该化合物对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌有一定的抑菌活性(CCDC:1576226)。