3-苯甲酰基-2H-1-苯并吡喃-2-酮衍生物的设计、合成及抗肿瘤活性

目的设计合成3-苯甲酰基-2H-1-苯并吡喃-2-酮衍生物,并评价其抗肿瘤活性。方法以取代苯乙酮为原料,首先与碳酸二乙酯经Claisen缩合得到相应的取代β-酮酸酯,再与取代水杨醛经Knoevenagel缩合,同时环合得到目标化合物。采用人急性早幼粒白血病细胞HL-60及人乳腺癌细胞T47D对部分目标化合物的抗肿瘤活性进行初步评价。结果合成了18个目标化合物,其中13个未见文献报道,目标化合物的结构经核磁共振氢谱和红外光谱确证。化合物Ⅲ15对人乳腺癌细胞T47D的抑制活性较强,IC50值为38μmol·L-1;化合物Ⅲ1、Ⅲ2、Ⅲ15对人急性早幼粒白血病细胞HL-60的抑制活性较好,IC50值分别为37、36、16μmol·L-1。结论3-苯甲酰基-2H-1-苯并吡喃-2-酮衍生物作为新型肿瘤抑制剂,其构效关系值得进一步研究。

N-取代-6-(3-氯-4-氯甲基-2-氧吡咯烷-1-基)-7-氟-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮衍生物的合成与生物活性研究

采用生物活性基团拼接的分子设计方法,将活性基团2-氧吡咯烷引入到2H-[1,4]苯并噁嗪-3(4H)-酮分子结构的苯环上,设计并合成了16个未见文献报道的N-取代-6-(3-氯-4-氯甲基-2-氧吡咯烷-1-基)-7-氟-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮衍生物6a～6p,其结构经IR,1H NMR,LC/MS和元素分析确证.初步的生物活性测试结果表明,部分化合物具有较高的除草和杀虫活性,如6c～6f等化合物在用量为150g/hm2时对苘麻(Abutilon theophrasti)、刺苋(Amaranthus spinosus)和藜(Chenopodium album L)等阔叶杂草具有90%以上的抑制率,6l和6o在500mg/L浓度下对蚕豆蚜(Aphis fabae)具有90%以上的致死率,个别化合物还兼具除草及杀虫活性.

2H-1-苯并吡喃衍生物的合成及其体外抗癌活性的初步评价(英文)

目的设计并合成2H-1-苯并吡喃衍生物化合库并对其体外抗癌活性进行评价。方法以2′-羟基查耳酮为原料通过微波促进合成得到黄酮衍生物中间体,此中间体与POCl3反应得到4-氯-2H-色原烯-3-醛,通过微波辅助液相平行合成的方法,此醛与R3CONHNH2反应得到2H-1-苯并吡喃衍生物化合库。利用HL-60细胞系评价该化合物库的体外抗癌活性。结果与结论合成了含有32个化合物的2H-1-苯并吡喃衍生物库,体外活性评价表明,部分化合物对HL-60细胞的增殖有一定的抑制作用,其中,化合物9e在浓度为30μmol·L-1的抑制率为70.8 %。

1-芳基-3-苯甲酰基-2-硫代咪唑啉-4-酮的合成

1-芳基-3-苯甲酰基硫脲与氯乙酰氯反应合成了1-芳基-3-苯甲酰基-2-硫代咪唑啉-4-酮,产物结构经红外光谱、核磁共振光谱和质谱数据确证。

1-(2-咪唑啉酮基)-1H-1,2,4-三唑衍生物的合成与杀菌活性

研究了应用烯基膦亚胺 (1)与芳基异氰酸酯、1H 1,2 ,4 三唑的串联氮杂Wittig反应 ,合成 1 (2 咪唑啉酮基 ) 1H 1,2 ,4 三唑衍生物 (3)的方法 ,探讨了成环反应的条件以及所合成的新型杂环化合物的杀菌活性 .结果表明部分化合物表现出良好的抑菌活性 ,其中以 3d活性最好 ,在 5 0mg/L浓度时 ,对稻瘟菌、水稻纹枯菌、棉花枯萎菌、苹果轮纹菌及小麦赤霉菌的抑制率均达 10 0 % ,对芦笋褐斑菌的抑制率亦达 81% .

1-[5-(1,3-二氧-4,5,6,7-四氢-1H-异吲哚-2-基)苯基]-3-取代脲衍生物的合成与除草活性研究

为了寻找高效低毒的原卟啉原氧化酶抑制剂(protox)类除草剂,设计并合成了一系列1-[5-(1,3-二氧-4,5,6,7-四氢-1H-异吲哚-2-基)苯基]-3-取代脲类衍生物4a～4d和5a～5g.化合物4a～4d经异氰酸酯法合成,收率、纯度高;化合物5a～5g利用固体光气一锅法合成,反应时间短.所得化合物结构经1HNMR,IR,质谱和元素分析表征.初步生物活性测试表明:化合物4c,5a,5b,5c在有效成分75g/hm2剂量下对苘麻、马刺苋、凹头苋等双子叶杂草表现出90%以上的防效.

1-(1-甲氧基-1-二茂铁基-3-芳基-丙烷-2-基)-1H-1,2,4-三唑类衍生物的合成及生物活性研究

通过在三唑类活性结构中引入较大空间位阻的二茂铁基设计合成了11个新颖的含二茂铁取代的1H-1,2,4-三唑类化合物,其结构经元素分析,1HNMR谱和单晶X-ray衍射分析得到确证.初步的生物活性测试表明,部分化合物具有明显的植物生长调节活性.

KF-Al_2O_3催化下3-芳基-3-(5,5-二甲基-3-羟基-2-环己烯-1-酮-2-基)丙酰胺衍生物的合成

芳醛、5 ,5 二甲基 1,3 环己二酮、丙二酸亚异丙酯、芳胺在KF Al2 O3催化下 ,在DMF中反应生成 3 芳基 3 (5 ,5 二甲基 3 羟基 2 环己烯 1 酮 2 基 )丙酰胺衍生物 。

(E)-3-(4-羟苯基)-1-(哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮衍生物核磁共振特征与构象分析(英文)

设计并合成了一系列(E)-3-(4-羟苯基)-1-(哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮衍生物.通过一维和二维核磁共振实验完成了1H和13C信号的指认.通过ROESY、变温实验和分子模拟技术对这类化合物的构象进行了分析.

3H-1,2-二硫醇-3-硫酮靶向GPX4调节铁死亡参与小鼠脓毒症所致的肠屏障损伤

目的:通过观察3H-1,2-二硫醇-3-硫酮(D3T)预处理对脓毒症小鼠的肠道屏障损伤的影响,初步探讨铁死亡参与脓毒症所致的肠屏障损伤调节的可能机制,为临床脓毒症诊治提供新思路。方法:采用盲肠结扎穿刺术(CLP)建立小鼠脓毒症模型,3H-1,2-二硫醇-3-硫酮(3H-1,2-dithiole-3-thione, D3T)间接诱导GPX4高表达。32只雄性C57BL/6J小鼠随机分为假手术组(Sham)、假手术给药组(Sham + D3T)、脓毒症组(CLP)、脓毒症给药组(D3T),每组各8只小鼠。给药组在实验前30分钟,腹腔注射D3T悬液(二甲基亚砜(DMSO)溶解,50 mg/kg),假手术组及脓毒症组同时腹腔注射等剂量的DMSO+PBS混合液,术后20小时观察小鼠生存情况,内眦静脉取血测定TNF-α、IL-6表达以评估小鼠炎症水平;部分小肠组织行苏木精-伊红(HE)染色观察小肠组织的损伤情况,Westernblotting检测肠道紧密连接蛋白ZO-1、Occludin及铁死亡相关蛋白GPX4、ACSL4及SLC7A11/xCT表达水平。结果:在72小时生存率观察实验中,CLP组小鼠生存率(33%)较Sham组相比明显降低(P < 0.01),而D3T预处理改善了脓毒症小鼠的生存情况(68%, P < 0.01);造模后20小时,CLP组小鼠脓毒症中毒症状明显,腹腔感染严重,小肠病理损伤明显加重,血清TNF-α及IL-6水平异常升高(P < 0.01),而D3T预处理改善了脓毒症中毒症状,腹腔感染及小肠病理损伤,血清炎症因子水平下降(P < 0.05);通过蛋白印迹法,我们发现脓毒症小鼠小肠组织肠道紧密连接蛋白ZO-1和Occludin、铁死亡相关蛋白GPX4和SLC7A11/xCT蛋白水平明显下降(P < 0.01),ACSL4蛋白水平异常升高(P < 0.01),而D3T预处理一定程度上调了小肠ZO-1、Occludin、GPX4及SLC7A11/xCT的表达(P < 0.01),抑制了ACSL4的表达(P < 0.01)。结论:3H-1,2-二硫醇-3-硫酮发挥其抗氧化特性,靶向GPX4抑制铁死亡,改善小鼠脓毒症所致的肠屏障损伤。

6,7-二氧亚甲基-3-氮杂(硫杂)-1(2H,4H)吖啶酮及其衍生物的合成

通过 1 -氮 (硫 )杂环己二酮与邻氨基椒醛缩合得 6 ,7-二氧亚甲基 -3-氮杂 (硫杂 ) -1 ( 2 H,4 H)吖啶酮3a和 3b;3a与苯肼进行 Fisher环合形成吲哚并硫杂吖啶 7a和 7b,3a与草酸乙酯的 Claisen反应得 β-酮酯 8,进而与噻唑肼缩合生成吡唑并硫杂吖啶 9a和 9b。 3b与邻氨基苯甲醛化合物发生 Friedlannder反应生成喹啉并氮杂吖啶 4 a～ 4 c,与靛红类化合物的 Pfitzing缩合反应得羧基喹啉并氮杂吖啶 5 a～ 5 c;用核磁共振光谱、红外光谱等进行了分子结构表征。

1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮新衍生物对鸡胚绒毛尿囊膜血管新生的抑制作用研究

目的 研究 1H 异吲哚 1,3(2H) 二酮新衍生物对血管新生的抑制作用。方法 应用鸡胚绒毛尿囊膜血管生成模型 ,通过计数、比较载体周围 0 5cm内血管的分支点数 ,观察不同化合物对于在体血管新生的抑制作用。结果 通过对 18种 1H 异吲哚 1,3(2H) 二酮新衍生物的研究 ,发现化合物 1,2 ,3,4 ,11和 13对鸡胚绒毛尿囊膜的血管新生有明显的抑制作用。结论 筛选出来的化合物 1,2 ,3,4 ,11和13有望成为新的抑制血管新生的药物。

N-取代苯基-5-取代苯基-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮衍生物的合成及抗菌活性研究（英文）

目的以苯甲酸为原料,经4步反应合成一系列N-取代苯基-5-取代苯基-3H-1,2,4-三氮唑-3-硫酮化合物并研究其抗菌活性。方法基于课题组前期对新型潜在三唑类抗菌化合物6h的作用机制研究,筛选多个侧链基团,使用乙醇和碳酸钠作溶剂改善最后一步反应条件,通过硅胶柱色谱分离纯化目标化合物,合成一系列1,2,4-三唑类化合物并采用质谱(MS)和1HNMR、13CNMR进行结构表征。通过琼脂扩散法初步筛选所有化合物对肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌3种常见菌株的抗菌活性,并通过微量稀释法进一步测定它们的最小抑菌浓度(MIC值)。结果合成17个含有卤代苯基和其他侧链基团的目标化合物,其MS以及核磁共振谱图数据表明所有化合物结构正确。抗菌活性初步筛选可知化合物6a、6b、6d、6f、6g、6h、6k、6m和6p等9个化合物具有不错的抑菌能力,其MIC测试结果表明,大部分化合物对所测菌株的MIC值在25~100μg/mL范围内。尤其是化合物6h和6k对肺炎克雷伯菌的MIC值达到25μg/mL,抑菌活性与对照药物氨苄西林相当。结论在前期作用机制研究基础上,通过对构效关系的阐述,发现一些侧链片段如间位卤代苯基或对位卤代苯基、三氟甲基苯基等具有吸电子基团的苯基、吡啶基等对1,2,4-三唑类衍生物的抗菌活性有明显增强作用,证实侧链基团与受体蛋白形成特异性协调作用和氢键作用从而发挥衍生物的抗菌活性。

1-(3′,4′-二甲氧基)苯甲酰基-3-酰氨基-4-取代苯基-2-吖丁啶酮类化合物的合成及其抑制β-内酰胺酶的作用

本文设计和合成了14个新的1-(3′,4′-二甲氧基)苯甲酰基-3-酰氨基-4-取代苯基-2-吖丁啶酮类化合物,分别经红外光谱、核磁共振氢谱、质谱和元素分析证实。其中11个化合物具有β-内酰胺酶抑制作用。Ⅶe-1及Ⅶg-1的活性约为临床应用的青霉烷砜酸的两倍。

H_3PW_(12)O_(40)/TiO_2-SiO_2催化合成3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮衍生物

以取代苯甲醛,乙酰乙酸乙酯和尿素为原料,以溶胶凝胶法制备的H3PW12O40/Ti O2-SiO2为催化剂,催化合成3,4-二氢嘧啶-2（1H）-酮衍生物,考察了三组分摩尔比、反应温度、催化剂用量、反应时间对反应收率的影响。研究表明,H3PW12O40/TiO2-SiO2是合成3,4-二氢嘧啶-2（1H）-酮衍生物的良好催化剂,在取代苯甲醛的用量为0.04 mol,n（取代苯甲醛）∶n（乙酰乙酸乙酯）∶n（尿素）=1.0∶1.2∶1.5,催化剂的用量占反应物料总质量的2.5%,反应温度为90℃,反应时间为75min。在此优化条件下,3,4-二氢嘧啶-2（1H）-酮衍生物的收率可达53.7%-94.3%。催化剂经IR、XRD、SEM表征。

新型2-烷氧基-3-芳基-5-苯基亚甲基-4H-咪唑啉-4-酮衍生物的合成与杀菌活性研究(Ⅱ)

研究了应用烯基膦亚胺与芳基异氰酸酯、醇的串联aza-Wittig反应合成2-烷氧基-3芳基-5-苯基亚甲基-4H-咪唑啉-4-酮衍生物的新方法。探讨了反应进行的条件和产物的波谱性质,提出了可能的环化反应机理。生成的环化产物结构经元素分析、IR、1HNMR和MS确证。对这些新型杂环化合物的杀菌活性测试结果表明,部分化合物表现出较好的抑菌活性。

2-(4-甲硫苯氧基)-3-(4-甲苯基)-4 H-咪唑啉-4-酮衍生物的合成及杀菌活性(Ⅱ)

用烯基膦亚胺与 4 甲苯基异氰酸酯、对甲硫苯酚的串联aza Wittig反应合成了 2 ( 4 甲硫基苯氧基 ) 3 ( 4 甲苯基 ) 4H 咪唑啉 4 酮衍生物。探讨了反应进行的条件和产物的波谱性质 ,提出了可能的环化反应机理。生成的环化产物均为新的化合物 ,其结构经元素分析、IR、1HNMR和MS确证。并探讨了所合成的新型杂环化合物的生物活性 ,结果表明部分化合物表现出良好的抑菌活性 ,其中 3f的活性最好 ,在质量分数为 5× 1 0 -5浓度时 ,对稻瘟菌和苹果轮纹菌的抑制率均达到 1 0 0 %。

唑草酮中间体2-(4-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-酮的合成

为了提高唑草酮关键中间体2-(4-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-酮的产品质量,提升反应收率并降低成本,以4-氯-2-氟苯肼为原料,利用一锅法合成工艺,经脱水缩合、1,3-偶极加成和氧化脱氢反应,得到2-(4-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-酮。通过筛选反应参数,得到最佳合成条件为:以乙醇-水(质量比4∶1)为溶剂,醋酸作为质子酸,4-氯-2-氟苯肼、乙醛、氰酸钠、醋酸、次氯酸钠的摩尔比为1.0∶1.5∶1.5∶1.6∶1.6,反应温度15℃。采用HPLC进行反应中控,以^(1)H-NMR、^(13)C-NMR、ESI-MS等对产物进行表征,结果显示产物为目标产物,HPLC纯度≥99%,收率为90%。该一锅法合成工艺,操作简便,设备利用率高,节约能耗和工时,适合工业化生产,对类似唑草酮中间体的化合物生产工艺设计具有借鉴意义。

微波辐射下“一锅煮”法合成2-氨基-3-氰基-4-芳基-4H,5H-吡喃-[3,2-c]苯并吡喃-5-酮

以芳醛、4 羟基香豆素、丙二腈为原料 ,乙醇为能量转移剂 ,哌啶为催化剂 ,在微波辐射下一步合成了一系列 2 氨基 3 氰基 4 芳基 4H ,5H 吡喃 [3 ,2 c]苯并吡喃 5 酮 ,反应在 40～ 60s时间内完成 ,产率 60 %～ 97% .