面两亲性分子改造的铂类脂质体的分泌性磷脂酶A2响应性和体外抗肿瘤活性

铂类脂质体在肿瘤部位的定点药物释放是其发挥疗效的关键,本研究以二棕榈酰磷脂酰胆碱和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2k两种磷脂为基础,构建带有面两亲性分子石胆酸(lithocholic acid,LCA)或3-酮石胆酸(3-keto lithocholic acid,kLCA)的新型脂质体(LCA-Lip,kLCA-Lip),测试其对肿瘤分泌性磷脂酶A(secretory phospholipase A,sPLA)的响应性。采用薄膜水化-挤出法制备脂质体,对所制备脂质体进行理化性质表征,通过酶刺激脂质体释放荧光素CF实验研究其酶响应性,并通过体外毒性实验研究其抑制肿瘤细胞增殖的活性。结果表明:所制备的面两亲分子改造的奥沙利铂脂质体平均粒径约为100 nm,且分散均匀(PDI <0.11),相比于不含面两亲性分子的脂质体(C-Lip),包封率和载药量没有显著性差异;与不加胎牛血清(FBS)的孵育条件相比,加入10%,50%的FBS没有显著性地增加奥沙利铂从脂质体的泄漏率。体外荧光素CF释放特性实验结果表明,相比C-Lip脂质体,LCA-Lip和kLCA-Lip脂质体对Colo205结肠癌细胞分泌的sPLA响应度更高,在酶的作用下LCA-Lip和kLCA-Lip在24 h释放约70%的荧光素CF,而C-Lip释放率仅约20%;体外抗肿瘤活性结果表明,奥沙利铂LCA-Lip和奥沙利铂kLCA-Lip对高表达sPLA的Colo205细胞增殖的抑制效果明显高于奥沙利铂C-Lip。本研究表明,LCA或者3-kLCA面两亲性分子可提高脂质体对肿瘤细胞分泌的sPLA的响应性,为未来开发可应用于临床,具有定点释药功能的铂类脂质体提供了新的思路。