哒嗪酮类(1,3)-β-D-葡聚糖合成酶抑制剂的三维定量构效关系研究

为了探讨哒嗪酮类(1,3)-β-D-葡聚糖合成酶抑制剂的结构与其药理活性的相互关系,本次研究拟对20个哒嗪酮类化合物分别利用比较分子力场分析法(CoMFA)和比较分子相似性指数分析法(CoMSIA)进行三维定量构效关系(3D-QSAR)的研究,并各自建立起相应的模型.通过对计算结果进行分析发现:利用CoMFA建立起来的模型相关系数r^2=0.999,交叉验证系数q^2=0.585;而CoMSIA模型的相关系数r^2=0.987,交叉验证系数q^2=0.534,均满足标准模型的需要.而将这2种方法建立起来的3D-QSAR模型用于哒嗪酮类化合物的抗真菌活性的预测,也均表现出良好的效果.并且从等值面图的分析可以看出,在哒嗪酮类(1,3)-β-D-葡聚糖合成酶抑制剂的结构上适当引入一些疏水基团和氢键受体可以增强该类化合物的抗真菌活性.

新颖β-1,3-葡聚糖合成酶抑制剂类抗真菌抗生素

本文概述了β-1,3-葡聚糖合成酶抑制剂———一类新抗真菌抗生素的研究进展,详细介绍了其中的FR901469及其结构优化衍生物的体内外抗菌活性和溶血活性,同时叙述了FR901469的来源、理化特性、构效关系、抗菌活性、作用机制、药代动力学和临床研究进展。

β1，3—葡聚糖合成酶抑制剂类抗真菌抗生素

本文概述了β1，3—葡聚糖合成酶抑制剂——一类新抗真菌抗生素的研究进展，详细介绍了其中的FR901469及其结构优化衍生物的体内外抗菌活性和溶血活性，同时叙述了FR901469的来源、理化特性、构效关系、抗菌活性、作用机制、药代动力学和临床研究进展。

新型抗真菌药——1,3-β-D葡聚糖合成酶抑制剂的研究进展

echinocandin、pneumocandin和papulacandin及它们的同系物能够抑制真菌细胞壁中的1,3-β-D葡聚糖合成而破坏真菌细胞。本文就该类药物的一些基本特性、抗真菌谱、对不同菌种体内外抗菌活性、与其它抗真菌药联合应用的效应、抗菌效果的影响因素、抗菌机制和它们所作用的基因位点等方面加以综述。

克隆化抗真菌剂1,3-D-葡聚糖合成酶

日本罗氏研究所小组成功地克隆了酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）细胞壁60%的葡聚糖合成酶——1.3-D-葡聚糖合成酶（GLS）。这种酶特异性抑制剂很可能成为有效且副作用小的抗真菌剂。在12月13日～16日神户市召开的日本分子生物学会上发表了该研究的详情。 该公司从酵母中纯化部分GLS后,以此为抗原制备单克隆抗体获得成功。进一步纯化了GLS酶（分子量20万）。用以部分肽序列为基础合成的DNA探针从酵母中克隆出GLS基因。获得了两种基因（GLS1、GLS2）,其氨基酸序列的同源性为88%。

(1,3)-β-D-葡聚糖合成酶小分子抑制剂研究进展

(1,3)-β-D-葡聚糖合成酶抑制剂通过破坏真菌细胞壁的合成而产生特异性的抗真菌作用。目前上市的(1,3)-β-D-葡聚糖合成酶抑制剂均为环六脂肽类,只能通过静脉注射给药。研发合成简便、可口服的(1,3)-β-D-葡聚糖合成酶小分子抑制剂具有巨大的研究前景。本文综述了近年来葡聚糖合成酶小分子抑制剂的研究进展。

红花醇提物特异性抑制酿酒酵母细胞壁合成研究

基于酿酒酵母及其葡聚糖合酶缺陷突变株组成的靶标定向全细胞筛选结果显示,葡聚糖合酶缺陷酵母Δfks1对中草药红花的醇提物更加敏感,其最低抑制质量浓度(MIC)值比野生型酵母Whu2a低8倍,红花醇提物对Δfks1的抑制作用能在山梨醇等渗溶液中得到部分挽救,酵母细胞在红花醇提物处理后β-葡聚糖含量降低了56.8%.推断红花醇提物中含有抑制真菌细胞壁葡聚糖合成的有效成分.

抗真菌药物研究进展

本文概述了抗真菌药物的现状和近年来剂型、结构改造和筛选等方面的研究进展,着重介绍了-β1,3-D-葡聚糖合成酶抑制剂和抗真菌靶位的新进展,并对抗真菌药物研究开发中存在的问题和发展方向进行了探讨。

脂肽类抗真菌新药及其结构改造

新型脂肽类抗真菌药物棘白菌素类似物是-β1,3-D-葡聚糖合成酶的非竞争性抑制剂,主要作用于念珠菌属和曲霉菌属,不良反应较少,具有临床应用前景。通过对该类化合物有关结构改造研究及上市产品的介绍,提供药物研发的一种视角和思路。

维康芬净及其衍生物的抗真菌活性研究

维康芬净(alterfungin)是一种新型β-1,3-葡聚糖合成酶抑制剂,由一株高产紫杉醇菌种发酵产生,结构上是枝孢菌素(cladosporol)的手性异构体。本研究在于阐明维康芬净及其衍生物的抗真菌活性及其药用价值。采用琼脂块稀释法和液体稀释法,以氟康唑为对照,经多次重复实验,测得维康芬净及其衍生物的MIC在0.2～128μg/ml之间,其中以维康芬净的抗菌活性较强,且抗菌谱较广。

抗深部真菌感染的药物研究进展

近年来,抗深部真菌感染药物的研究取得了许多新进展。按其作用部位及机制的不同,此类药物可分为作用于真菌细胞壁的药物如葡聚糖合成酶抑制剂、几丁质合成酶抑制剂及作用于甘露聚糖的抗生素;作用于细胞膜的药物如多烯类、氮唑类、烯丙胺类及苄胺类、吗啉类等抗真菌药物;作用于DNA和蛋白合成的抗真菌药物以及中药类抗真菌药;也有将细胞因子应用在治疗深部真菌病中,对改善各种真菌感染预后带来希望。本文就抗深部真菌感染的药物研究现状进行综述。

抗深部真菌药的进展

近年来,随着广谱抗菌药物和免疫抑制剂的大量应用以及肿瘤化疗、器官移植和艾滋病(AIDS)的出现,免疫抑制人群不断增多,真菌感染的发病率呈上升趋势,特别是深部真菌感染日益引起人们关注,抗深部真菌药的研究是目前抗微生物药的研究热点之一.

新型抗真菌药物研究进展

侵袭性真菌感染(invasive fungal infections,IFI)以其逐年上升的发病率和致死率,已经成为人类健康的严重威胁。临床常用的抗真菌药物包括氮唑类、多烯类以及棘白菌素类等。药物治疗作为应对IFI的主要策略,现有的药物种类明显不足,并且受到真菌耐药性和药物毒副作用等越来越多的制约,使得对抗真菌新药的需求愈加迫切。新型抗真菌药物的研发策略主要包括改造现有临床常用药物和发现新靶点药物两个方面。近年值得关注的研发中的新型抗真菌药物包括:氮唑类药物VT-1161和VT-1129、葡聚糖合成酶抑制剂CD101和SCY-078、GPI锚合成抑制剂E1210、嘧啶合成抑制剂F901318、抗真菌中药和增效剂,以及其他抗真菌新药如T-2307、尼可霉素Z和VL-2397等。该文主要综述了上述新药的研究进展,包括作用机制、体内外活性以及临床试验等。

在指南与实践中加深对危重病人侵袭性真菌感染的认识

随着骨髓移植、实体器官移植、肿瘤化疗、大剂量广谱抗菌药物的长期应用，以及糖皮质激素、免疫抑制剂的广泛应用等因素，侵袭性真菌感染（IFI）的患病率和病死率显著上升。为此，近年来在此领域也有较多新进展，如诊断方面建立了肺部高分辨CT早期诊断侵袭性肺曲霉病，开展了血清曲霉特异性抗原检测（半乳甘露聚糖试验，GM），以及血清真菌特异性抗原检测[（1→3）-β-D-葡聚糖试验，BG]，为IFI的早期诊断提供了可能。与此同时，新型抗真菌药物的不断问世，如两性霉素B的脂质制剂、伊曲康唑的水溶制剂、伏立康唑、泊沙康唑、卡泊芬净等，为IFI的有效治疗带来了希望。

卡泊芬净治疗7例侵袭性真菌感染的临床分析

侵袭性真菌感染（invasive fungal infection，IFI）日渐成为临床治疗中最棘手的感染之一，临床上迫切需要高效、低毒、广谱的抗真菌药物。卡泊芬净（caspoftmgin，也称ML20991，L2743872）是第一个批准用于临床的棘白菌素类抗真菌制剂，是一种新型的葡聚糖合成酶抑制剂类型的抗真菌药。其作用机制与多烯类和吡咯类抗真菌药物截然不同,

MSD公司的抗真菌药物在日本上市

Merck Sharp＆Dohme（MSD）公司的cancidas（静脉用醋酸卡泊芬；争）在日本上市，用于治疗深部真菌感染。这种1，3-β—D-葡聚糖合成酶抑制剂现有50和70mg两种剂量规格，可有效抑制念珠菌和曲霉菌的生长。