6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯的制备——介绍一个大学药物化学综合实验

介绍了我校制药工程专业和药物制剂专业开展的一个综合药物化学实验,该实验以合成PARP1抑制剂的关键中间体6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯为目标分子,该化合物是作者课题组目前正在研究的PARP1抑制剂的关键中间体,其合成方法是以L-3,4-二甲氧基苯丙氨酸为原料,甲醇为溶剂,二氯亚砜为脱水剂,室温条件下合成L-3,4-二甲氧基苯丙氨酸甲酯,再以多聚甲醛为原料,二氯甲烷为溶剂,三氟乙酸为催化剂,经Pictet-Spengler反应合成6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯,目标化合物的结构使用1H NMR、MS等分析方法进行表征。本实验有益于激发学生独立思考能力和研究意识,训练学生的综合实验操作技能和有机化合物的结构鉴定能力,培养学生掌握药物合成科学研究的基本思路和基本方法。

新型利尿药PU-48在生物样本中LC-MS/MS检测方法的建立与确证

目的建立和确证以尿素通道蛋白作为药物靶点的噻吩并喹啉类新型利尿药3-甲氧基-6-氨基-噻吩并[2,3-b]喹啉-7-羧酸甲酯(PU-48)在生物样本中的液相色谱串联质谱(LC-MS/MS)检测方法。方法采用Shimadzu LC-20A高效液相色谱串联AB Sciex API 4000 QTRAP质谱仪,Inertsil ODS-4 C18色谱柱(100×2.1 mm,3μm)。流动相为0.05%的乙腈-水溶液,流速0.3 m L·min-1,梯度洗脱。使用醋酸甲地孕酮作为内标,PU-48和内标分别选择m/z 289.1→257.1和m/z 385.3→267.1作为定量的离子对。血浆样本使用乙酸乙酯进行液-液萃取,37℃下氮气吹干重溶,取5μL进样。结果在上述条件下,PU-48的保留时间为6.2 min,内标的保留时间为7.2 min,分离良好且不受内源性物质的干扰。血浆外加药物标准曲线范围0.1~1000 ng·m L-1,相关系数大于0.99,最低检测限(LOD)为0.05 ng·m L-1,定量下限(LLOQ)为0.1 ng·m L-1。大鼠血浆外加低、中、高三个浓度(0.2,10.0,500.0 ng·m L-1)质控点PU-48的日内及日间准确度(RE)分别为<12.95%及<-9.55%,日内及日间精密度(RSD)分别为<4.14%及<8.29%,绝对回收率在85.25~98.10%。4℃下放置96 h的准确度精密度分别为<8.12%和<6.07%。结论本研究所建立的LC-MS/MS检测方法的的特异性、灵敏度、精密度、准确度符合《药物非临床药代动力学研究技术指导原则》的要求。

3-氨基-6-甲氧基噻吩并[2,3-b]喹啉-2-羧酸甲酯的合成工艺研究

目的优化3-氨基-6-甲氧基噻吩并[2,3-b]喹啉-2-羧酸甲酯的合成工艺。方法以对甲氧基乙酰苯胺为原料,经过构建喹啉环、氰基化、硫化、构建噻吩环4步反应制备目标化合物,并优化各步反应条件。结果与结论目标化合物的结构经1H-NMR、13C-NMR和ESI-MS谱确证,总收率为67.3%(以对甲氧基乙酰苯胺计),优化后的工艺路线具有收率高、操作简单、污染低、适合大量制备等优点。

环丙沙星关键中间体的合成

通过β-烯胺酮与环丙胺的串联加成消除SNAr反应的研究,建立了一种环丙沙星关键中间体7-氯-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯的高效合成新方法,该方法具有步骤少、产率高、后处理操作简便,适合工业化生产等优点。另外,该方法也为喹诺酮类抗菌药物的合成提供一种新思路。