新型吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮类PDE5抑制剂的合成及其活性研究

设计并合成了一系列以吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮为母核的PDE5抑制剂。通过放射性同位素法测定了其对PDE5的抑制活性,并计算半数有效抑制浓度(IC_(50)),随后对目标化合物进行了PDEs亚型选择性评价。化合物结构经核磁共振及质谱表征确认。活性评价结果显示,所合成的化合物对PDE5均具有一定的抑制活性,其中6-苄基-1-(4-苯基丁基)-1,5-二氢-4 H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮表现出最强的PDE5抑制活性,其IC_(50)达到90 nmol/L,具有发展成为PDE5抑制剂的潜力。

新型吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮类衍生物的结构表征和镇痛活性

本文以2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯与3,4-二甲基苯肼为原料,通过多步反应合成了三种新型吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮类衍生物(A~C),通过核磁共振(NMR,包括^(1)H NMR、^(13)C NMR)和液相色谱-质谱联用(LC-MS)技术表征确证了其结构,并完整归属了三种化合物的^(1)H NMR数据.对所合成的化合物1-(3,4-二甲基苯基)-6-甲基-5-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(A),通过小鼠脑部质谱成像和福尔马林实验进行了初步的体内镇痛活性评价,我们发现化合物A能透过血脑屏障,并产生显著且剂量依赖的镇痛活性.本研究为以吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮为骨架的镇痛药物的研发提供了结构和体内活性的基础研究数据.

2-氨基-4-乙酰基嘧啶的合成研究

2-氨基-4-乙酰基嘧啶是乙酰基嘧啶类具有较好生物活性的一种杂环化合物,是制备含嘧啶环的磺胺类药物和磺酰脲类除草剂的重要中间体。研究了2-氨基-4-乙酰基嘧啶的合成途径和合成方法,阐述了用2,3-丁二酮合成2-氨基-4-乙酰基嘧啶的操作步骤和过程,对过程中遇到的问题及解决方法进行了说明,并通过新路径下的操作过程优化确定了最优反应参数和最终路线,为2,3-丁二酮合成2-氨基-4-乙酰基嘧啶探索出了一条安全、高效、高产的合成途径。

微波促进的Dimroth重排反应合成吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺衍生物（英文）

研究了N-(3,5-二氯苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺的合成新方法.在微波辐射条件下,以2-氨基-3-氰基吡啶为原料,依次通过缩合、环化和Dimroth重排两步反应,得到目标产物N-(3,5-二氯苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺,总收率90%.并应用该方法,合成了20个吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺类化合物.同时,比较了微波辐射和传统油浴加热条件下的反应结果.结果表明,微波辐射条件下,反应时间短,产率高.此方法有望成为一种高效、温和、对环境友好的合成吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺的方法.

微波促进下6,7-二氢-5H-环戊二烯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺的简便合成（英文）

微波辐射条件下,以乙醇作溶剂,环戊酮、丙二腈与单质硫反应得到2-氨基-5,6-二氢-4H-环戊二烯[b]噻吩-3-腈(1),1与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛在微波辐射条件下反应得到N-(3-氰基-5,6-二氢-4H-环戊二烯[b]-硫基-2-基)-N,N-二甲基亚甲基酰胺(2),进一步在微波辐射条件下由N-(3-氰基-5,6-二氢-4H-环戊二烯[b]-硫基-2-基)-N,N-二甲基亚甲基酰胺(2)与取代芳香胺反应制得目标化合物.合成的25个目标化合物通过熔点测定和核磁共振氢谱分析、红外光谱、高分辨质谱对其结构进行确证.

5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶衍生物的合成

以苄胺为原料,经过取代,缩合,水解,脱保护等步骤,设计合成了一系列新型的5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶类化合物。通过1H NMR,13C NMR,MS和元素分析确证了其结构。并且对其体外抗肿瘤活性进行了研究,发现该类化合物对乳腺癌细胞MCF-7具有一定的抑制活性,其中化合物10a和10d的抑制活性达到了中效水平。

新型的2-烷氨基-3-苯基-5-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮衍生物的合成及其抑菌活性

用烯基膦亚胺与苯基异氰酸酯、伯胺的串联aza-W ittig反应合成了8个新型的2-烷氨基-3-苯基-5-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮衍生物(6a^6h),其结构经1H NMR,MS和元素分析表征。生物活性测试结果表明,部分化合物表现出一定的抑菌活性,其中6 c活性最好,在c(6 c)=5×10-5g.L-1时,对棉花枯萎菌的抑制率达90%。

2-烷(芳)氧基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮衍生物的合成及杀菌活性

应用膦亚胺3与芳基异氰酸酯的氮杂Wittig反应,生成碳二亚胺4,4再分别与酚、醇作用,在碳酸钾或醇钠催化下关环,以72%～88%的产率合成了2-烷(芳)氧基取代-苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮衍生物5和6,其结构经IR,1HNMR,MS和元素分析证实.初步生物活性测试表明该类化合物表现出温和的杀菌活性.如5f在50mg/L浓度时,对黄瓜灰霉菌的抑制率为55%.

2-二烷氨基-3-苯基-5-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮衍生物的合成及其杀菌活性

用烯基膦亚胺与苯基异氰酸酯、仲胺的串联aza-Wittig反应合成了8个新的2-二烷氨基-3-苯基-5-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮衍生物(6a^6h),其结构经1H NMR,MS和元素分析表征。初步生物活性测试结果表明,部分6表现出一定的抑菌活性,其中6f在浓度为5×10-5g.L-1时,对棉花炭疽菌的抑制率达到87%。

(E)-2-(2((6-环丙基-2-(苯胺基)嘧啶-4-基氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯的合成与杀菌活性

以苯胍碳酸盐和3-环丙基-3-氧代丙酸叔丁酯为原料,经环合反应制得2-苯胺基-4-羟基-6-环丙基嘧啶,再与(E)-2-(2-(氯甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯反应制得标题化合物,其结构经1HNMR进行确证。生测结果表明:该化合物在25mg/L下对水稻稻瘟病、番茄晚疫病、蔬菜灰霉病、玉米锈病、黄瓜霜霉病和黄瓜炭疽病等都具有100%的防治效果。

4-氯吡咯[2,3-d]嘧啶的合成

以氰乙酸乙酯和溴乙醛缩二乙醇为起始原料合成了标题化合物,与文献相比,产物处理简单,反应收率高,总收率达42.3%,含量≥98.5%。通过元素分析I、R1、HNMR对产品进行了表征。

微波辐射合成5-氨基-噻唑[4,5-d]嘧啶-2(3H)-酮

以硫脲和氯乙酸为原料,在无溶剂和350 W微波辐射4 m in条件下,缩合生成中间体2,4-噻唑烷二酮(Ⅰ)产率91.5%;随后在无溶剂和400 W微波辐射5 m in条件下,通过V ilsm e ier甲酰化反应,生成中间体4-氯-5-甲酰基噻唑-2(3H)-酮(Ⅱ),产率86.7%;最后以正丙醇为溶剂,450 W微波辐射7 m in条件下,成环得到5-氨基-噻唑[4,5-d]嘧啶-2(3H)-酮(Ⅲ),产率80.5%。反应总产率为63.9%。合成产物与中间体的结构经1HNMR,MS和元素分析确认。

荧光光谱法研究一种噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮衍生物与牛血清白蛋白的相互作用

用荧光光谱法研究了在生理条件下,3-对氯苯基-2-(4-叔丁基苯氧基)-3'-氧环己烷并噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(PTP)与牛血清白蛋白(BSA)的相互作用。实验表明,PTP主要以静态猝灭方式使BSA荧光强度显著降低。计算了不同温度下二者的结合常数和结合位点数,并根据热力学参数确定了PTP与BSA之间的作用力主要为氢键或范德华力。根据Frster非辐射能量转移机理,测定了PTP与BSA相互结合时的作用距离,并用同步荧光技术讨论了其衍生物对BSA构象的影响。

2-烷氨基-3-对氟苯基-5-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮衍生物的合成及其杀菌活性

已见含氟类有机物具有杀菌能力的报道,将氟元素引入到噻吩并嘧啶酮的衍生物之中,考查其杀菌活性。通过Gewald反应生成噻吩,产物同PPh3、C2Cl6、Et3N作用得到膦亚胺,再用对氟苯基异氰酸酯与之作用得到碳二亚胺,之后与伯胺反应得到10种新的标题化合物,其结构经1HNMR、MS和元素分析表征。生物活性测试表明,此类衍生物对常见农作物部分菌体均表现出较大的抑制作用,其中以2-正庚氨基-3-对氟苯基-5-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮活性最好,它对棉花枯萎菌的抑制率达90%。该系列物质相对不含氟元素的同种取代基的噻吩并嘧啶酮衍生物的杀菌活性有一定程度的提高。

3-((4,6-二甲基-2-嘧啶基)硫代)-丙酸和菲咯啉三元稀土配合物的晶体结构和发光性能

制备了以3-((4,6-二甲基-2-嘧啶基)硫代)-丙酸(HL)和菲咯啉(Phen)为配体的2个三元稀土配合物[Eu(L)_(3)(Phen)]_(2)·2H_(2)O(1)和[Tb(L)_(3)(Phen)]_(2)·2H_(2)O(2),并对其结构进行了表征。单晶X射线衍射分析表明它们是同构的。2个稀土离子(Ln)由4个羧酸配体桥接,形成二聚体排列。其余2个羧酸配体和Phen以双齿螯合方式与Ln配位。Ln的配位数为9,具有扭曲的单端方形反棱柱配位多面体构型。固态光致发光测试表明,这2种配合物都显示了金属中心的特征发射带。

2-叔丁氨基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮的合成及其与牛血清白蛋白的相互作用

合成了一种新型的具有良好生物活性的噻吩并嘧啶酮有机化合物2-叔丁氨基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)酮(SDA),通过核磁共振、红外光谱及元素分析等对其结构进行了表征;应用荧光光谱及紫外可见光谱法研究了该化合物(SDA)与牛血清白蛋白(BSA)之间在不同温度下的相互作用.实验表明,SDA能强烈猝灭BSA的内源荧光,猝灭机理为动态猝灭.在此基础上计算了二者相互作用的结合常数、结合位点数及热力学参数等.结果表明,SDA与BSA分子以物质量的比1:1结合,其结合反应主要是熵驱动,主要作用力是疏水力.同时,应用同步荧光考察了SDA对BSA构象的影响.

2-芳氧基-3-苯基-5-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮衍生物的合成及其抑菌活性研究

以自制2-氨基-4-甲基-5-（1H-1,2,4-三唑-1-基）-噻吩-3-甲酸乙酯为起始原料制得膦亚胺,膦亚胺与苯基异氰酸酯作用得到碳二亚胺,在碳酸钾的催化下,碳二亚胺与酚反应得到4个新型的2-芳氧基-3-苯基-5-甲基-6-（1H-1,2,4-三唑-1-基）噻吩并[2,3-d]嘧啶-4（3H）-酮衍生物（3a-3d）,收率为70%~86%,通过1 H NMR、MS和元素分析等方法对合成化合物进行了结构表征,并初步测定了合成化合物的生物活性。结果表明,目标化合物对常见农作物部分菌体均表现出一定的抑菌活性,其中以2-萘氧基-3-苯基-5-甲基-6-（1H-1,2,4-三唑-1-基）噻吩并[2,3-d]嘧啶-4（3H）-酮活性最好,在浓度为5×10-5g/L时,对苹果轮纹菌的抑制率达到80%。

新型5-芳甲酰胺基-6-芳胺基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮衍生物的合成及其除草活性

以吡唑膦亚胺、芳基异氰酸酯和芳基甲酰肼为原料,通过串联氮杂Wittig反应关环合成了12种新型的5-芳甲酰胺基-6-芳胺基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮衍生物(3a^3l),其结构经1H NMR,13C NMR,IR和HR-MS(ESI)表征。对单双子叶除草活性的初步测试结果发现:部分化合物具有优异的除草活性,特别是浓度为100 mg·L^-1时,5-(4-氟苯甲酰胺基)-6-(4-氯苯胺基)-3-甲硫基-1-苯基-1 H-吡唑[3,4-d]-嘧啶-4(5 H)-酮3i和5-(4-吡啶苯甲酰胺基)-6-(4-氯苯胺基)-3-甲硫基-1-苯基-1 H-吡唑[3,4-d]-嘧啶-4(5 H)-酮3k对油菜和稗草的茎和根的抑制率高达100%。

2-烷氧基-3-对氟苯基-5-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮的合成及其抑菌活性研究

通过Gewald反应合成噻吩衍生物,再由噻吩衍生物、对氟苯基异氰酸酯分别与甲醇、乙醇、正丙醇经串联aza-Wittig反应合成了3个新型的2-烷氧基-3-对氟苯基-5-甲基-6-(1 H-1,2,4-三唑-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3 H)-酮,经1 HNMR、MS和元素分析表征了其结构,并初步测定了合成化合物的抑菌活性。结果表明,在用药浓度为5×10-5g·L-1时,3种化合物对常见农作物菌种均表现出一定的抑菌活性,其中以2-甲氧基-3-对氟苯基-5-甲基-6-(1 H-1,2,4-三唑-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3 H)-酮的活性最高,对水稻纹枯菌的抑制率达90%。

新型7-甲基-5,6,7,8-四氢-3H-吡啶并[4′,3′∶4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶酮类Schiff碱的合成及抗肿瘤活性研究

以1-甲基-4-哌啶酮为原料,经过Gewald、成环、缩合等反应合成了14个新型7-甲基-5,6,7,8-四氢-3H-吡啶并[4′,3′∶4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶酮类Schiff碱,其结构经1HNMR和MS进行确证。初步的生物活性结果表明,目标化合物对荷尔蒙依赖型乳腺癌细胞MCF-7和三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231均有抑制活性,半数抑制浓度(IC50)值均达到微摩尔级,其中部分化合物的抗肿瘤活性甚至强于阳性药物5-氟尿嘧啶(5-FU)和他莫昔芬。尤其是3-(二茂铁亚胺基)-7-甲基-5,6,7,8-四氢-3H-吡啶并[4′,3′∶4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮对MCF-7和MDA-MB-231这两种乳腺癌细胞均展现出了最强的抑制活性,其IC50分别为10.5、7.1μmol/L;此外,目标化合物对正常的MCF-10A细胞没有毒性,而5-氟尿嘧啶和他莫昔芬有毒性。