BRL-37344对心力衰竭大鼠β肾上腺素受体表达水平的影响(英文)

目的 探讨 β3 肾上腺素受体 (β3 AR)及其激动剂BRL 37344 (BRL)在心力衰竭中的作用。方法大鼠分为对照组、异丙肾上腺素 (Iso)组和Iso +BRL组。Iso组和Iso +BRL组大鼠间隔 2 4h ,scIso 340mg·kg- 12次制作心力衰竭模型。 8周后 ,Iso +BRL组大鼠从尾静脉给予BRL 0 .4nmol·kg- 1·min- 1,10min ,每周 2次 ,给药 2或 6周。分别于给Iso后 10或 14周测定死亡率、血流动力学、左室重 /体重、心肌组织 β1 ,β2 和 β3 ARmRNA水平。结果 14周时对照组、Iso组和Iso +BRL组分别死亡 0 / 2 0 ,3/ 18和 5 / 2 2 (P >0 .0 5 )。Iso使左室收缩末压、±dp/dtmax明显降低 ,左室等容舒张时间常数、左室舒张末压明显增高 ,左室重 /体重明显增加 ;与Iso组比 ,Iso +BRL组的心脏舒缩功能进一步下降 ,左室重 /体重进一步增加。Iso组 β1 ARmRNA水平降低 ,β3 ARmRNA水平升高 ,与Iso组比较 ,Iso +BRL组 β1 ARmRNA水平更低 ,β3 ARmRNA水平更高。β2 ARmRNA 3组均有下降趋势 ,但无统计学差异。结论衰竭心脏β1 AR水平下降及 β3 AR水平增高可导致心功能降低。β3 ARmRNA水平在衰竭心脏比非衰竭心脏明显增高 ,应用 β3 AR激动剂可明显加重心力衰竭。

BRL 37344急性用药对心力衰竭大鼠血流动力学和β肾上腺素受体表达的影响(英文)

目的观察心力衰竭大鼠急性给予β3肾上腺素受体（β3-AR）激动剂BRL37344是否与慢性给药一样，使β3-AR表达进一步增加，心脏功能进一步恶化。方法大鼠SC异丙肾上腺素（Iso，340mg·kg^-1，2次，间隔24h）制备心衰模型。8周后静脉给予BRL373440．4nmol·kg^-1·min^-1，10min，测定给药后0，10，30min，1，2，3h，1，2和7d的血流动力学变化；逆转录聚合酶链反应方法测定0，1，2和7d的心肌组织β—AR mRNA水平。结果与Iso模型组相比，Iso＋BRL组注射BRL 37344后1～3h心率、＋dp／dtmax和左室收缩末压明显增加，左室舒张末压明显降低，之后恢复至注射BRL 37344前水平。与正常对照组相比，BRL组注射BRL37344后β1-β2-和β3-AR水平变化不明显，Iso组β1-ARmRNA水平明显降低，β3-ARmRNA水平明显上升。Iso＋BRL组注射BRL37344后d2起，β1-AR mRNA水平较Iso组进一步降低，β3-AR mRNA进一步上升，d7时变化更明显。结论BRL37344急性用药对衰竭心脏血流动力学有短暂的改善作用，但与慢性给药同样使衰竭心脏β1-AR mRNA水平下降和β3-AR mRNA水平上升，这有可能导致心脏功能的恶化。

β_3受体激动剂BRL-37344促进大鼠心力衰竭及可能的作用机制

目的观察β3肾上腺素能受体激动剂(BRL37344)对血浆TNFα、AngⅡ和ET1水平及心肌重构的影响。方法用异丙肾上腺素(isoproterenol,ISO)诱导心力衰竭大鼠模型。随机分为心衰组(CHF)和BRL组,BRL组给予BRL37344尾静脉注射,同时另设对照组。结果2和6周时CHF组和BRL组大鼠血浆TNFα、AngⅡ、ET1均明显高于对照组(P<0.01),相同时间点BRL组ET1水平均高于CHF组(P<0.01),6周时BRL组AngⅡ也明显高于CHF组(P<0.01)。6周时BRL组上述指标均高于2周时水平(P<0.01),而CHF组只有TNFα高于2周时水平(P<0.05)。心衰大鼠心肌细胞破坏和胶原纤维组织增生明显,β3受体蛋白在心衰和应用BRL37344的大鼠心肌表达很明显。结论BRL37344能升高心衰大鼠血浆TNFα、AngⅡ和ET1含量,并且能促进左室重构,使心衰恶化。

BRL37344对3T3-L1脂肪细胞脂肪分解与脂肪因子表达的影响

目的观察BRL37344对3T3-L1脂肪细胞脂肪分解及瘦素、TNF-αmRNA表达的影响。方法将3T3-L1前脂肪细胞分化成熟后,用0、10-9、10-7mol/L浓度与0、12、24、48 h作用时间的BRL37344进行干预。采用酶法检测甘油释放含量,RT-PCR法检测细胞瘦素、TNF-αmRNA表达。结果 BRL37344可显著增加3T3-L1脂肪细胞的脂肪分解,10-9、10-7mol/L的BRL37344作用48 h后,细胞内瘦素mRNA表达量分别降低38%、97%,TNF-αmRNA表达量分别降低65%、130%,呈剂量依赖性;10-7mol/L的BRL37344作用12、24、48 h后,瘦素mRNA表达量分别降低6%、48%、119%,TNF-αmRNA表达量分别降低10%、66%、158%,呈时间依赖性。结论 BRL37344可促进脂肪细胞的脂质分解,抑制瘦素、TNF-αmRNA表达,其抗肥胖作用与促进脂肪分解,改善瘦素、TNF-α抵抗状态有关。

β3肾上腺素能受体激动剂BRL37344对3T3-L1前脂肪细胞分化的影响

目的观察β3肾上腺素能受体激动剂BRL37344对3T3-L1前脂肪细胞分化及相关基因mRNA转录的影响,并探讨其抗肥胖的作用机制。方法将3T3-L1前脂肪细胞分为4组:空白对照组、常规分化组、BRL37344处理组、常规分化+BRL37344组。采用油红O染色法初步判断各组脂肪细胞的分化情况,RT-PCR法检测各组脂肪细胞分化过程中过氧化物酶体增殖物激活受体γ2(Peroxisome proliferators activated receptorγ2,PPARγ2)、脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白(Adipocyte fatty acidbinding protein,aP2)、脂蛋白脂肪酶(Lipoprotein lipase,LPL)基因mRNA的转录水平。结果经不同浓度的BRL37344处理8 d后,3T3-L1前脂肪细胞中PPARγ2、aP2、LPL基因mRNA的转录水平均下调,且呈剂量依赖性,其中10-7mol/L BRL37344作用明显;在不同的分化时间点,经10-7mol/L BRL37344处理后,细胞分化相关基因与相应对照组相比,均呈下调趋势(P<0.05)。结论β3肾上腺素能受体激动剂BRL37344可能通过下调脂肪细胞分化相关基因的转录,抑制3T3-L1前脂肪细胞的分化。

正常及心力衰竭大鼠体质量和心脏功能与β_3受体激动剂

目的:观察β3受体激动剂BRL37344对正常及心力衰竭大鼠体质量和心脏功能影响,以探讨其在心力衰竭中的作用。方法:实验选用雄性Wistar大鼠120只,另选取健康大鼠55只,随机将大鼠分为对照组、正常用药组、心力衰竭组、心力衰竭用药组。用异丙肾上腺素诱导大鼠心衰模型。正常用药组和心力衰竭用药组给予BRL-37344尾静脉注射,对照组和心力衰竭组同时注射相应生理盐水。分别在实验2,6周时检测心动超声、血流动力学和体质量。结果:①心动超声:实验2,6周时对照组与正常用药组比较,无明显差异(P>0.05);心力衰竭组、心力衰竭用药组左室舒张末内径、左室收缩末内径明显大于对照组和正常用药组(P<0.01),而舒张末期左室后壁厚度和左室缩短率明显小于对照组和正常用药组(P<0.01);心力衰竭组比心力衰竭用药组左室舒张收缩内径的增加和舒张末期左室后壁厚度、左室短缩短率的降低更加明显(P<0.01)。②血液动力学指标:实验2周时,各组左室收缩末压、左室压力最大上升速率和左室压力最大下降速率逐渐小于对照组,左室舒张末压,和左室等容舒张时间常数逐渐高于对照组。但对照组与正常用药组上述指标比较,无明显差异(P>0.05),其余各组之间两两比较,有明显差异(P<0.05～0.01);实验6周时,对照组与正常用药组左室舒张末压比较。

β_3受体激动剂对培养的大鼠心肌细胞搏动频率和细胞内环一磷酸腺苷水平的影响

目的 :观察 β3 受体激动剂 (BRL 37344 )对培养的大鼠心肌细胞搏动频率和细胞内环 -磷酸腺苷 (cAMP)水平的影响 ,以探讨 β3 受体在心肌细胞中的作用。方法 :分离培养乳鼠心肌细胞 ,随机分为八组 :对照组、ISO组、Nadolol+ISO组、BRL组、PTX +BRL组、L NAME +BRL、Nadolol+BRL组和Bupranolol+BRL组 ,观察心肌细胞搏动频率 ,并应用酶联免疫方法测定cAMP含量 ,逆转录多聚酶链反应 (RT PCR)方法测 β3 受体mRNA表达。结果 :ISO(非选择性 β受体激动剂 )可显著增加心肌细胞搏动频率和升高cAMP水平 ,这种作用可被Nadolol(为 β1,β2 受体抑制剂 )阻断。BRL 37344可显著降低心肌细胞搏动频率和cAMP含量 ,这种作用可被PTX(Gi 蛋白抑制剂 )和Bupranolol(非选择性 β受体阻滞剂 )完全阻断 ,同时可被L NAME(一氧化氮合酶抑制剂 )部分阻断 ,不受Nadolol影响。RT PCR方法测出心肌细胞中有 β3 受体mRNA表达。结论 :心肌细胞中存在 β3 受体 ,它在心肌表现为负性变力作用 ,β3 受体的效应不受 β1,β2 受体抑制剂影响。心脏 β3 受体信号途径中可能有Gi 蛋白的参与 ,并且经过一氧化氮合酶途径发挥其作用。

大鼠脂肪细胞β受体亚型的研究

用异丙肾上腺素（ＩＳＯＰ）和非典型β受体激动剂ＢＲＬ３７３４４作用于大鼠脂肪细胞，测定所产生的ｃＡＭＰ含量，结果二种激动剂的量效曲线相似。ＩＳＯＰ和ＢＲＬ３７３４４的ＥＣ５０分别为２．３×１０－７ｍｏｌ·Ｌ－１和２．０×１０－７ｍｏｌ·Ｌ－１，二者的ＥＣ８０都是１０－６ｍｏｌ·Ｌ－１。在普萘洛尔（ＰＲＯＰ）和选择性β１受体阻断剂ＣＧＰ２０７１２Ａ存在的情况下，ＩＳＯＰ的作用被阻断，ＰＲＯＰ与ＣＧＰ２０７１２Ａ的ＩＣ５０分别为２．０×１０－７ｍｏｌ·Ｌ－１和５．０×１０－８ｍｏｌ·Ｌ－１。但ＰＲＯＰ及ＣＧＰ２０７１２Ａ却难以阻断ＢＲＬ３７３４４的作用，只有在很高浓度（１０－４ｍｏｌ·Ｌ－１）时才能阻断其作用。上述结果表明大鼠脂肪细胞上存在着β１受体和非典型的β受体。

脂肪瘤与皮下脂肪细胞药理学特性差异的研究

目的研究脂肪瘤细胞与皮下脂肪细胞药理学特性的差异，为探讨脂肪瘤的形成机制和非手术治疗的方法提供理论依据。方法用不同浓度的异丙肾上腺素、肾上腺素、去甲肾上腺素和ＢＲＬ３７３４４分别激动离体人脂肪瘤和皮下脂肪细胞上的β受体，根据β受体激动后产生的ｃＡＭＰ的量效曲线和最大效应，分析脂肪瘤细胞和皮下脂肪细胞上β受体药理学特性的差异。结果几种不同的β受体激动剂脂肪瘤细胞上的β受体后产生ｃＡＭＰ的最大效应均小于正常皮下脂肪细胞。几种激动剂激动２种脂肪细胞上的β受体作用强度顺序相同，即异丙肾上腺素＞肾上腺素＞去甲肾上腺素＞ＢＲＬ３７３４４。ＢＲＬ３７３４４对２种脂肪细胞上β受体的激动作用都很微弱，且最大效应间无显著差异。结论脂肪瘤细胞上的β肾上腺素受体对β受体激动剂的敏感性低于正常皮下脂肪细胞。ＢＲＬ３７３４４对人脂肪瘤细胞和皮下脂肪细胞上β受体的激动作用微弱。

β肾上腺素能受体激动剂对离体大鼠肺泡液体清除率的作用

目的探讨β1肾上腺素能受体激动剂地诺帕明、β2肾上腺素能受体激动剂特布他林、β3肾上腺素能受体激动剂BRL37344对离体大鼠肺泡液体清除率(AFC)的作用及机制。方法5%白蛋白等渗生理盐水溶液和不同药物混合后灌注到离体大鼠的肺泡腔内,根据灌注前及其孵育1h后白蛋白浓度的变化来计算大鼠AFC。结果基础AFC为6.9%±2.2%,地诺帕明、特布他林、BRL37344可显著提高AFC(分别为17.1%±2.4%、19.5%±1.2%、19.9%±2.5%)。β1肾上腺素能受体阻滞剂Atenolol可完全抑制地诺帕明提高AFC(6.1%±0.9%)的作用,但不能阻滞特布他林和BRL37344的作用。β2肾上腺素能受体阻滞剂ICI118551完全抑制了特布他林和BRL37344提高AFC(分别为5.7%±0.6%和7.8%±2.6%)的作用,部分抑制了地诺帕明的作用(AFC为12.7%±1.8%)。β3肾上腺素能受体阻滞剂SR59230A部分抑制了BRL37344和特布他林的作用(AFC分别为13.8%±3.1%和14.5%±3.4%),但不能阻滞地诺帕明的作用。结论地诺帕明、特布他林、BRL37344可以显著提高大鼠的AFC。但地诺帕明和特布他林是分别通过β1、β2肾上腺素能受体起作用;而BRL37344可能是通过β2肾上腺素能受体调节的。ICI118551和SR59230A可能分别具有抑制β1或β2肾上腺素能受体的作用。