感冒229E病毒3CL蛋白酶抑制剂金丝桃苷衍生物的合成及其构效关系研究

目的寻找作为感冒229E抗原型冠状病毒3CL蛋白酶抑制剂的新化学结构。方法运用分子对接方法在ACD化合物库中发现天然产物金丝桃苷是潜在的新型抑制剂,借助分子模拟的方法进行结构改造,设计并合成了5个金丝桃苷衍生物,采用表面等离子共振(SPR)法测试这些化合物与该蛋白酶的结合能力。结果与结论衍生物Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ与蛋白酶的结合能力比原天然产物Ⅰ提高了3倍以上,它们的结合构象也明显不同于Ⅰ与SARS病毒3CL蛋白酶的结合构象。这些结合模式的差异为设计选择性更好的感冒病毒3CL蛋白酶抑制剂提供了有益的参考信息。将计算机辅助药物分子设计、有机合成和生物活性测试有机地结合起来,是发现和设计感冒229E型病毒3CL蛋白酶新型选择性抑制剂的有效途径。

丝氨酸及苯基异丝氨酸类SARS病毒3CL蛋白酶抑制剂HQSAR研究及分子设计

采用分子全息定量构效关系(Holographic Quentitative Structure-Activity Ralationship,HQSAR)方法,研究了40个丝氨酸及苯基异丝氨酸类SARS-CoV 3CL蛋白酶抑制剂的构效关系,探讨了分子碎片大小、碎片区分参数及全息长度对模型质量的影响.利用偏最小二乘法建立了一个以30个化合物为训练集的最优模型,其交叉验证相关系数q^(2)为0.604,非交叉验证相关系数r^(2)为0.904,标准偏差SEE为0.125;使用该模型对由9个化合物组成的测试集进行预测,其预测相关系数r^(2) pred为0.723,表明该模型具有良好的预测能力及拟合能力.利用HQSAR色码图探讨了分子中不同结构片段对活性的贡献,在此基础上根据最优HQSAR模型设计了一组具有良好预测活性的苯基异丝氨酸类3CL蛋白酶抑制剂,为新型SARS-CoV 3CL蛋白酶抑制剂的设计和优化提供了参考,也为研发治疗新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的3CL蛋白酶抑制剂提供借鉴.

中药活性成分中新型冠状病毒3CL蛋白酶抑制剂的消息传递机制神经网络虚拟筛选

目的在新型冠状病毒感染尚无特效药的情况下,根据潜在的治疗靶点,从中药活性成分中筛选出先导化合物为药物研发、中药组方等提供理论线索。方法构建消息传递机制神经网络(message passing neural networks,MPNN)模型,以化合物描述符SMILES码为输入,以化合物对新型冠状病毒3CL蛋白酶抑制活性为输出,利用开源数据对模型进行训练和优化。结果用优化后的模型从186味清热解毒中药所含的3863个活性成分中筛选出101个潜在的抑制剂。其中龙胆素、桑辛素C、5-羟基-4-氧代戊酸甲酯等化合物预测活性较高,黄芩、苍耳子、昆布、芫荽、紫苏等中药含有的潜在抑制剂数量较多。结论使用MPNN模型虚拟筛选出的抑制剂中约1/5已被其他的研究报道验证有效,证明了MPNN模型虚拟筛选结果的可靠性。此外,优化的神经网络模型微调后可用于分子其他属性的预测,在药物虚拟筛选领域有着广泛的应用前景。

基于专利的全球抗冠状病毒的3CL蛋白酶抑制剂研发情况分析

3CL蛋白酶抑制剂为当前抗冠状病毒药物的研究热点,对其专利信息的分析有助于此类药物的研发和创新。本文运用专利情报分析方法依据检索得到的全球抗冠状病毒的3CL蛋白酶抑制剂相关技术的专利数据,对3CL蛋白酶抑制剂相关专利的申请趋势、专利区域分布状况、重要申请人、专利技术主题以及重点药物研发进展等因素进行了分析,梳理了相关专利技术的发展动态,有助于国内制药企业在此基础上进行创新和提早进行专利战略布局。

3CL蛋白酶抑制剂在抗新型冠状病毒领域的专利申请状况分析

3CL蛋白酶是抗新型冠状病毒(SARS-CoV-2)药物研发的理想靶点,本文对3CL蛋白酶抑制剂在抗SARS-CoV-2领域的专利申请状况进行分析,重点分析了涉及SARS-CoV-23CL蛋白酶抑制剂的专利申请时间分布、重点申请人情况以及重点产品专利申请情况等,反映该类药物全球专利布局格局,揭示我国在该类药物研发上的特点和壁垒,为我国药物研发攻关以及宏观决策提供支撑。结合专利分析结果建议我国申请人基于中医药资源拓展研发思路,同时注重海外专利布局,加快产学研深度融合。

首个口服非共价、非肽性严重急性呼吸综合征冠状病毒23CL蛋白酶抑制剂——Ensitrelvir

北海道大学和盐野义制药公司基于结构的药物设计策略联合研发了第一个口服非共价、非肽性严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)3CL蛋白酶抑制剂Ensitrelvir。Ensitrelvir对SARS-CoV-2各变异株均表现出抗病毒活性,并在体内显示出良好的药物代谢动力学特性。2022年4月盐野义制药公司公布Ensitrelvir临床Ⅱ/Ⅲ期试验中Ⅱb期部分结果,其能够快速清除传染性SARS-CoV-2,在治疗的第4天,病毒滴度阳性的患者比例比安慰剂组减少了约90%;同时试验中未观察到严重不良反应。Ensitrelvir有望摆脱对细胞色素P450酶抑制剂(如利托那韦)的依赖,实现单药治疗新型冠状病毒肺炎(新冠肺炎),满足正在服用慢性病药物的高风险新冠肺炎患者治疗需求。本文对Ensitrelvir的基本信息、作用机制、临床前研究、临床研究等作一综述。

呋喃-2-羧酸(5-氯吡啶-3-基)酯类衍生物的设计、合成及3CL^(pro)蛋白酶抑制活性研究

目的 设计合成一系列呋喃-2-羧酸(5-氯吡啶-3-基)酯类新型冠状病毒3CL蛋白酶(SARS-CoV-2 3CL^(pro))抑制剂,并进行体外抗病毒活性以及细胞安全性评价。方法 以苯并[b]噻吩-2-羧酸(5-氯吡啶-3-基)酯(6)为先导化合物,对其苯并噻吩环进行结构改造。以苯并呋喃-2-甲酸或呋喃-2-甲酸衍生物与5-氯吡啶-3-醇为起始原料,经亲核取代、水解、缩合等反应合成15个目标化合物。采用FRET方法评估目标化合物对SARS-CoV-2 3CL^(pro)的抑制活性,采用MTT法初步评价目标化合物对人宫颈癌细胞(HeLa)以及人脐静脉内皮细胞(HUVEC)的安全性。结果 合成了15个新型SARS-CoV-2 3CL^(pro)抑制剂,其结构均经~1H-NMR、^(13)C-NMR和HR-ESI-MS确证;其中,化合物9、11~13、19和20具有良好的3CL^(pro)蛋白酶抑制活性,除化合物15和16对HUVEC细胞显示出一定的细胞毒性,其他化合物对正常细胞均具有较好的安全性。结论 化合物9和20具有显著的抑制SARS-CoV-2 3CL^(pro)活性作用,其IC_(50)值分别为14.85 nmol·L^(-1)和23.24 nmol·L^(-1),优于奈玛特韦(IC_(50)=49.44 nmol·L^(-1)),且具有较好的细胞安全性,值得进一步深入研究。

口服小分子抗新型冠状病毒药物的研究进展

新型冠状病毒肺炎是由严重急性呼吸道综合征冠状病毒2引起的急性呼吸道传染病,是近百年来人类遭遇的影响范围最广的全球性大流行疾病。抗病毒药物是治疗新型冠状病毒感染的首选。口服小分子抗新型冠状病毒药物使用方便,且适用于轻中症患者。目前小分子抗新型冠状病毒药物有血管紧张素转换酶2(ACE2)抑制剂、膜融合抑制剂、RNA聚合酶抑制剂和3CL蛋白酶抑制剂。归纳了口服小分子抗新型冠状病毒药物的研究进展,为口服小分子抗新型冠状病毒药物的研发提供思路。