3M综合征家系报道及临床分析

1975年Miller等首次报道了3M综合征（OMIM#273750）这一罕见的常染色体隐性遗传病,其主要临床表现为严重宫内和出生后生长迟缓。患儿出生后主要表现为身材矮小,面部畸形,管状骨细长和脊椎骨椎体较高,不伴有智力异常和其他脏器的损害。

3M综合征1例报告并文献复习

目的探讨3M综合征的临床特征及致病基因。方法回顾分析1例3M综合征患儿的临床资料,并抽提患儿及父母外周血DNA,通过Agilent Sure Select外显子捕获和Illumina Hi Seq测序平台进行测序分析,同时对发现的突变基因进行Sanger测序法验证。结果女性患儿,6月龄,特殊面容,生长落后。患儿的CUL7基因(NM_014780.4)存在错义变异c.4898C>T,p.T1633M,父母均为杂合突变。确诊为3M综合征。结论患儿为3M综合征主要致病基因CUL7突变。对于临床表型疑似病例应早期进行基因检测以明确诊断。

2例3M综合征产前诊断的病例报道及文献复习

目的利用高通量测序技术为两例严重宫内生长发育迟缓胎儿揭示遗传学病因。方法分析2017年至今本院产前诊断中心就诊的两例3M综合征胎儿产前超声表现及产前诊断结果。采集先证胎儿羊水及其家庭成员的外周血,进行父母子医学外显测序检测。并采用生物信息学方法针对致病基因突变位点进行预测,鉴定其致病性。结果医学外显结果提示本研究中两例胎儿CUL7基因均存在复合杂合变异,且变异均遗传自父母,Sanger测序结果与高通量测序结果一致。两对夫妻经遗传咨询后,均决定放弃本次妊娠。胎儿一尸检结果符合3M综合征诊断,胎儿二父母拒绝进一步尸检及大体检查。结论本研究利用高通量测序技术成功鉴定了两例CUL7基因复合杂合变异导致的中国人3M综合征的新变异,新变异的发现丰富了中国人群的胎儿宫内生长发育迟缓的遗传信息。

一例3M综合征合并Netherton综合征家系的遗传学研究

目的 探讨一例3M综合征合并Netherton综合征胎儿的基因诊断及索源过程。方法 胎儿27周行脐静脉穿刺术,脐血及其父母血液提取gDNA,进行家系全外显子组测序,对发现的基因变异位点进行Sanger测序验证。结果 超声影像检查提示胎儿特殊面容、生长发育迟缓。胎儿CUL7基因存在复合杂合致病变异,变异1:c.3291_3294delTCAC(p.His1098Cysfs*42)杂合变异,父亲野生型,母亲杂合型;变异2:c.4717C>T(p.Arg1573*)杂合变异,父亲杂合型,母亲野生型,符合3M综合征Ⅰ型基因型。胎儿SPINK5基因存在复合杂合变异,变异1:c.2474_2475delAG(p.Glu825Glyfs*2)杂合致病变异,父亲杂合型,母亲野生型;变异2:c.2870delT(p.Leu957Gln*46)杂合变异,可能致病,父亲野生型,母亲杂合型,符合Netherton综合征基因型。结论 胎儿为3M综合征合并Netherton综合征,CUL7基因c.3291_3294delTCAC与SPINK5基因c.2870delT两个变异为首次报道。对超声影像筛查提示胎儿结构畸形推荐进行家系外显子组测序以早期明确诊断,实现优生优育。

3M综合征患儿4例的临床特点及文献复习

目的分析3M综合征的临床特征及用生长激素治疗的效果。方法回顾性分析2014年1月至2022年2月在湖南省儿童医院经全外显子组测序确诊的3M综合征患儿的临床表现、基因测序结果及生长激素治疗情况,并系统回顾相关文献。结果4例患儿均存在严重的生长落后、特殊面容和骨骼异常。基因检测提示2例患儿存在CUL7基因纯合变异,分别为c.4717C>T(p.R1573*)和c.967_993delins CAGCTGG(p.S323Qfs*33),2例患儿携带OBSL1基因杂合变异,分别为c.1118G>A(p.W373*)、c.458dupG(p.L154Pfs*1002)和c.690dupC(p.E231Rfs*23),其中c.967_993delinsCAGCTGG和c.1118G>A既往未见报道。文献复习共纳入18例中国3M综合征患儿,其中CUL7基因变异者11例(11/18,61.1%),OBSL1基因变异者7例(7/18,38.9%),未发现CDCC8基因变异者。患儿的男女比例为1∶1,主要临床表现与文献报道一致。4例患者接受了生长激素治疗,其中3人治疗后有明显生长加速,均未发生不良反应。结论3M综合征具有典型的外貌特征,同时伴有显著的身材矮小。临床对于身高在-3s以下且伴有特殊面容的儿童应进行基因检测。生长激素治疗对3M综合征患者的远期有效性尚待进一步的观察。

3M综合征2型新基因突变位点1例及文献复习

目的:报告1例3M综合征2型的临床特征、基因突变位点,结合国内外文献进行复习。方法:回顾分析1例3M综合征患儿的临床资料,并抽提患儿及父母外周血DNA,通过Nimblegen全外显子捕获芯片,经Illumina HiSeq测序仪进行测序分析,对发现的突变基因进行Sanger测序法验证。结果:男性患儿,9岁9个月,特殊面容,生长落后。患儿的OBSLI基因存在2处变异,变异1:插入缺失突变c. 5485(exon20)-c. 5494(exon20)delGAGGTGACTG,氨基酸移码突变p. E1829Cfs*62(杂合),父野生型,母杂合;变异2:点突变c. 2012G>A,氨基酸错义突变p. R671H,父杂合,母野生型,确诊为3M综合征2型。以上两处变异均未见报道。结论:患儿为3M综合征2型,致病基因OBSL1突变,突变位点为首次报道。对矮身材儿童推荐进行基因检测以早期明确诊断。

M3受体激动剂治疗干燥综合征的临床观察

目的观察M3受体激动剂（环戊硫酮）治疗原发性干燥综合征（Primary Sjogren syndrome,pSS）的疗效及安全性。方法对60例pSS进行了环戊硫酮的开放性临床试验,环戊硫酮75 mg.d-1,治疗4w。结果①60例pSS患者为初治患者,平均年龄（44±6.4）岁,平均病程（41.2±5.9）月,男性2例,女性58例。②环戊硫酮能明显改善患者口腔舒适度和咀嚼吞咽能力;19例患者便秘症状消失。③环戊硫酮能明显增加唾液流率[治疗前（1.051±0.619）g/2 min;治疗后（1.324±0.726）g/2 min,P=0.004];泪流率也较治疗前升高[治疗前（4.72±5.67）mm/5 min;（治疗后6.763±5.958）mm/5 min,P=0.034]。④不良反应：治疗组有3例发生与药物有关的不良反应,1例尿频,2例多汗,程度较轻。对肝肾功能、血尿常规、大便隐血等无明显影响。结论环戊硫酮对干燥综合征患者有良好的治疗作用且副作用小。

CCDC8基因的研究现状

CCDC8是一个新近确认的基因,该基因编码双螺旋结构域蛋白质。目前关于该基因的研究较少,主要研究该基因与3M综合征的关系,而针对其分子机制,该基因与其他疾病的关系极为少见。本文针对国内外关于该基因的研究,了解其功能以及研究的空白点进行综述。

CUL7和CCDC8蛋白在正常小鼠胫骨生长板的表达

通过探究CUL7、CCDC8蛋白在0~4周龄正常小鼠胫骨生长板的表达位置变化和表达量的变化,明确CUL7、CCDC8蛋白在正常小鼠胫骨生长板增殖、分化过程中的作用。通过免疫组织化学染色分析CUL7、CCDC8蛋白在0~4周龄正常小鼠胫骨生长板中的表达位置及表达量的变化。CUL7蛋白在0~4周的小鼠胫骨生长板静止带、增殖带和肥大带胞质和胞核中均有表达。CUL7蛋白在生长板各带中的表达量和总表达量,都随着周龄的增加而逐渐减少(F=369.61,P<0.001)。CUL7蛋白的表达量在增殖带下降最为显著,其次是静止带、肥大带。CCDC8蛋白0~2周主要在生长板的增殖带和肥大带胞质和胞核表达,3~4周主要在肥大带胞质和胞核表达。增殖带中的CCDC8蛋白表达量随着周龄的增加而下降,肥大带中的CCDC8蛋白表达量随着周龄的增加而增加(F=453.67,P<0.001)。生长板中总的CCDC8蛋白表达量随着周龄的增加而下降。CUL7、CCDC8蛋白总量都随着周龄增加表达量减少,提示CUL7、CCDC8蛋白可能有促进生长板软骨细胞增殖、分化的作用。