(R)-3-氨基-3,4-二氢-1-甲氧基喹啉-2(1H)-酮的合成

首先,以D-苯丙氨酸和二碳酸二叔丁酯为起始原料,经过Boc氨基保护合成N-叔丁氧羰基苯丙氨酸;然后N-叔丁氧羰基苯丙氨酸在甲氧氨盐酸盐的作用下生成缩合物2-(N-叔丁氧羰基)-N-甲氧基-3-苯丙酰胺;然后缩合物在催化剂二(三氟乙酸)碘苯的作用下成环生成3-(N-叔丁氧羰基)-3,4-二氢-1-甲氧基喹啉-2(1H)-酮;最后后者经过脱保护合成目标产物。该方法具有操作简单、成本低等优点,四步总收率15.1%,产物经过1H-NMR和MS确认。

2-异丙基-1,3-二氢-4(1H)异喹啉酮及其衍生物的合成

异喹啉酮 (1)与羟胺反应得异喹啉酮肟 (2 ) ,再经Schroeter重排合成得到 4 氨基异喹啉的盐 (3) ,进而经催化加氢还原生成其脱烷基产物 6 .另外 ,异喹啉酮与NaN3 反应合成得到苯并二氮杂酮 (4 ) ,4经还原可生成苯并二氮杂 (5 ) .合成得到的 5个新化合物的结构经元素分析、红外。

LC-MS/MS法研究1-[1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基]-2-(4-硝基苄基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉氢溴酸盐在大鼠体内的代谢产物

采用液相色谱-串联质谱法对大鼠灌胃1-[1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基]-2-(4-硝基苄基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉氢溴酸盐(编号P91024)后粪便、尿液、胆汁和血浆中的主要代谢产物进行研究。通过比较给药样品和空白样品的全扫描总离子流色谱和选择离子扫描色谱图差别寻找I相代谢产物;根据其一级和二级质谱图,确定I相代谢产物的分子结构。完全提取I相代谢产物后的样品溶液,再用葡糖醛酸酶酶解,得II相结合物的苷元部分,采用与I相代谢产物鉴定同样方法寻找和鉴定II相代谢产物苷元的结构,进而确证II相代谢产物的分子结构。从大鼠粪便中鉴定出P91024的2个I相代谢物,从胆汁中鉴定出1个I相和5个II相代谢产物,从尿液中鉴定出1个I相和3个II相代谢产物,从血浆中鉴定出4个I相和1个II相代谢产物;并分别分析推测出它们的结构。P91024在大鼠体内被代谢转化为多种产物,利用LC-MS/MS可以快速寻找和鉴定。

1-[1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基]-2-(4-硝基苄基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉氢溴酸盐的光降解产物研究

研究1-[1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基]-2-(4-硝基苄基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉氢溴酸盐(编号P91024)遇光后颜色变暗的光降解产物。采用HPLC-MS及波谱分析鉴定光降解产物的化学结构,并经有机反应合成对照验证。P91024光降解的3个主要产物分别为溴化N-(4-硝基苄基)-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉、1-[1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基]-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉和2-异丙基-6-甲氧基萘。

4,5-二氢-3-甲基-1-(2,4-二氯苯基)-1,2,4-三唑-5(1H)酮的合成

乙酰亚氨酸甲酯盐酸盐与2,4-二氯苯肼在三乙胺的作用下生成2-(2,4-二氯苯基)酰肼乙烷亚胺酸。然后在光气中环合得到4,5-二氢-3-甲基-1-(2,4-二氯苯基)-1,2,4-三唑-5(1H)酮。反应总收率为90.6%(以2,4-二氯苯肼计),含量为98.9%。

阿立哌唑中间体3,4-二氢-7-(4-氯丁氧基)-2-(1H)-喹啉酮的合成

3,4-二氢-7-(4-氯丁氧基)-2-(1H)-喹啉酮(DCHQ)是抗精神分裂症药物阿立哌唑的关键中间体。以间氨基苯酚为原料,经酰化,傅克烷基化,取代反应合成阿立哌唑中间体。其中3-氯-N-(3-羟基苯基)-丙酰胺(中间体1)收率95%,3,4-二氢-7-羟基-2-(1H)-喹啉酮(中间体2)收率63.2%,DCHQ收率92%。该工艺反应条件温和易于控制,反应时间短,收率高,适合工业化生产。

Brnsted酸离子液体催化合成2-芳基-2,3-二氢-4(1H)-喹啉酮

制备了3种Brnsted酸离子液体:1-甲基-3-(3-磺丙基)咪唑硫酸氢盐([SO3H-pmim]HSO4)、1-(3-磺丙基)吡啶硫酸氢盐([SO3H-ppy]HSO4)、N-(3-磺丙基)三乙基铵硫酸氢盐([SO3H-ptea]HSO4),用于催化邻氨基苯乙酮和芳香醛的反应一锅法合成2-芳基-2,3-二氢-4(1H)-喹啉酮,考察了它们的催化活性和重复使用性能。结果表明,3种离子液体对邻氨基苯乙酮和芳香醛的反应均具有较高的催化活性,以[SO3H-ptea]HSO4催化性能更好。在60℃和无溶剂条件下,[SO3H-ptea]HSO4可以有效催化邻氨基苯乙酮和不同芳香醛反应,以68.3%～95.1%的收率得到目标化合物。离子液体经真空干燥重复使用5次,催化活性无明显下降。

3,4-二氢-1-(4-哌啶基)-2(1H)-喹啉酮的合成

以苄胺为原料 ,经 6步反应得到新型抗高血压药OPC 2 12 6 8的中间体 3,4 二氢 1 (4 哌啶基 ) 2 (1H) 喹啉酮 ,总收率 13.9%

6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯的制备——介绍一个大学药物化学综合实验

介绍了我校制药工程专业和药物制剂专业开展的一个综合药物化学实验,该实验以合成PARP1抑制剂的关键中间体6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯为目标分子,该化合物是作者课题组目前正在研究的PARP1抑制剂的关键中间体,其合成方法是以L-3,4-二甲氧基苯丙氨酸为原料,甲醇为溶剂,二氯亚砜为脱水剂,室温条件下合成L-3,4-二甲氧基苯丙氨酸甲酯,再以多聚甲醛为原料,二氯甲烷为溶剂,三氟乙酸为催化剂,经Pictet-Spengler反应合成6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯,目标化合物的结构使用1H NMR、MS等分析方法进行表征。本实验有益于激发学生独立思考能力和研究意识,训练学生的综合实验操作技能和有机化合物的结构鉴定能力,培养学生掌握药物合成科学研究的基本思路和基本方法。

强酸性离子交换膜催化合成5-乙氧羰基-4-(4-甲氧苯基)-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮

在HF-101强酸性离子交换膜的存在下,由茴香醛、乙酰乙酸乙酯与脲一步合成了5 乙氧羰基 4 (4 甲氧苯基) 6 甲基 3,4 二氢嘧啶 2(1H) 酮。当茴香醛、乙酰乙酸乙酯与脲的摩尔比为1:2:5,乙醇作溶剂,4g离子交换膜,回流2h,产物收率达95 2%。同时研究了离子交换膜作为催化剂的重复使用情况。

4-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮的合成及抗惊厥作用研究

目的筛选抗惊厥活性的化合物,寻找新型抗癫痫药物。方法以肉桂酸为原料,对其化学结构进行优化,合成了4-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮。采用最大电休克发作实验(MES)测定其抗癫痫活性。结果采用红外光谱、核磁共振氢谱和质谱确定了化学结构。经药理活性筛选发现4-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮具有抗惊厥作用。结论本合成路线简单、产物易分离,为开发新的抗癫痫药物提供了新思路。

单取代1,3-[2H,4H]-异喹啉二酮的合成

针对目前4-取代的1,3-[2H,4H]-异喹啉二酮合成方法较少的现状,从1,3-[2H,4H]-异喹啉二酮出发经过两步反应即可得到4-取代的1,3-[2H,4H]-异喹啉二酮,并以核磁共振氢谱(1HNMR),核磁共振碳谱(13CNMR)和高分辨质谱(HRMS)确定其化学结构。产物1,3-[2H,4H]-异喹啉二酮可以根据文献报道方法得到4-取代四氢异喹啉化合物,为4-取代的四氢异喹啉类化合物的合成提供了一条便捷的路径。

Piloty酸及其衍生物串联砜基化/环合构建氧化吲哚和异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮反应

首次报道了Piloty酸及其衍生物串联砜基化/环合构建氧化吲哚和异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮反应.在20%硝酸银(AgNO3)和1当量过硫酸钾(K2S2O8)存在下,Piloty酸及其衍生物与β-非取代-N-芳基丙烯酰胺经过5-exo-trig串联砜基化/环合得到结构多样化的氧化吲哚,区域选择性和产率较高.此外,该串联砜基化/环合成功拓展到与α,β-不饱和酰亚胺经过6-exo-trig得到异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮.另外,对于α,β-不饱和酰亚胺7a则得到重排产物.这些研究工作大大拓展了Piloty酸及其衍生物的应用范围,也为合成氧化吲哚和异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮提供新方法.

S-3(-三氟甲基)-6,7-双[4(-三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮下调STAT3信号通路抑制人结直肠癌细胞生长的作用研究

目的基于信号转导和转录活化因子3(STAT3)信号通路探讨三氟甲基化二氢喹喔啉酮类化合物S-3-(三氟甲基)-6,7-双[4-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(2o)对人结直肠癌细胞生长的抑制作用。方法采用MTT法检测三氟甲基化二氢喹喔啉酮类化合物2b、2e、2f、2g、2k、2l、2m、2o、2q(20μmo·L^(−1))作用48 h对人结直肠癌细胞DLD-1存活率的影响,检测化合物2o(0.5、1.0、2.0、5.0、7.5、10.0、12.5、15.0、17.5μmo·L^(−1))作用48 h对人结直肠癌细胞HCT116、RKO和DLD-1存活率的影响;克隆形成实验检测化合物2o(2.5、5.0、10.0μmo·L^(−1))对RKO、DLD-1、HCT116细胞增殖的影响;流式细胞术和Hoechst染色检测化合物2o对细胞凋亡的影响;细胞划痕实验检测化合物2o对DLD-1和RKO细胞迁移率的影响;Western blotting法检测化合物2o对RKO细胞p-STAT3、STAT3、骨髓白血病细胞分化蛋白(MCL)-1、生存素(Survivin)、B淋巴细胞瘤-2(Bcl-2)、Bcl-2相关X蛋白(Bax)蛋白表达水平的影响,检测化合物2o对白细胞介素-6(IL-6)刺激下p-STAT3、STAT3蛋白表达水平的影响。结果化合物2o对DLD-1细胞的杀伤能力较其他化合物强;化合物2o对HCT116、RKO和DLD-1细胞的半数抑制浓度(IC50)分别为(3.573±0.172)、(8.056±0.458)、(6.226±0.458)μmo·L^(−1)。与对照组比较,化合物2o明显降低了HCT116、RKO和DLD-1细胞的集落形成能力;显著降低DLD-1和RKO细胞迁移率(P<0.01、0.001);明显增加RKO、DLD-1细胞凋亡率;明显增加HCT116和RKO细胞核亮染比例;明显降低p-STAT3、MCL-1、Survivin、Bcl-2蛋白表达,明显升高Bax蛋白表达,对STAT3蛋白表达无明显影响。与对照组比较,IL-6刺激的模型组p-STAT3蛋白表达明显升高,STAT3蛋白表达无明显变化;与模型组比较,随着化合物2o浓度的升高,p-STAT3蛋白表达明显降低,STAT3蛋白表达无明显变化。结论化合物2o可能通过下调STAT3信号通路发挥抗人结直肠癌作用。

取代二氢异喹啉基苯基甲基酮的合成新方法

以3,4-二甲氧基苯乙酸为原料,经氯化亚砜酰氯化、3,4-二甲氧基苯乙胺氨解得到了N-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰胺,经Bischler-Napieraski反应环化同时氧化,合成了Lamellarin重要中间体(6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1-基)(3,4-二甲氧基苯基)甲基酮,优化了环化的反应条件,其总收率为56%。此方法未见文献报道。产物用1H NMR、13C NMR、MS、IR进行了表征。

CuCl2催化“一锅法”合成2-苄基-3,4-二氢异喹啉-1-酮类衍生物

成功开发了一种简便、有效地由铜催化"一锅法"合成2-苄基-3,4-二氢异喹啉-1-酮类化合物的方法.该方法以四氢异喹啉、苄基叠氮、含取代基的苯甲醛为原料,经过亲核加成并进一步氧化反应,一锅法合成目标化合物,且目标化合物产率为50%~70%.同时,进一步探究了催化剂的种类、添加剂的种类、反应温度、投料比等因素对反应的影响.结果表明,在CuCl2为催化剂,CH3COOH为添加剂,甲苯为溶剂的条件下,可高效地得到一系列2-苄基-3,4-二氢异喹啉-1-酮类化合物.

强酸性离子交换膜催化合成二氢嘧啶酮药物中间体

在HF 101强酸性离子交换膜的存在下,由对羟基苯甲醛、乙酰乙酸甲酯与脲一步合成了5 甲氧羰基 4 (4 甲氧苯基) 6 甲基 3,4 二氢嘧啶 2(1H) 酮。当对羟基苯甲醛、乙酰乙酸甲酯与脲的摩尔比为1∶2∶5,乙醇作溶剂,3g离子交换膜,回流2h,产物收率达95.4%。同时研究了离子交换膜作为催化剂的重复使用情况。

邻溴代苄基异喹啉碘盐抗心律失常作用的实验研究

【目的】研究1(邻溴苄基)6,7甲二氧基2甲基3,4二氢异喹啉碘盐(O BBMMDI)对实验性心律失常模型的影响。【方法】采用乌头碱、氯化钡、肾上腺素和结扎左冠状动脉前降支方法制备大鼠心律失常模型,观察O BBMMDI的保护作用。【结果】O BBMMDI可明显对抗乌头碱、氯化钡所致的大鼠心律失常,延长心律失常诱发时间,缩短心律失常持续时间;对肾上腺素和结扎左冠状动脉前降支所诱发的大鼠心律失常也有一定的对抗作用,并可减轻结扎造成的心肌缺血。【结论】O BBMMDI可对抗大鼠心律失常模型,提示其具有良好的抗心律失常作用。

可见光诱导的烯炔和多氟烷基卤环化合成含氟异喹啉酮

发展了一种可见光诱导的1,7-烯炔与全氟烷基卤串联原子转移自由基加成(ATRA)/环化合成含氟2,4-二氢异喹啉-2(1 H)-酮的反应。以多氟烷基碘或溴为自由基前体,面式-三(2-苯基吡啶)合铱(摩尔分数1%)为光敏剂,在5 W蓝光发光二极管(LED)照射下,多种苯桥联1,7-烯炔顺利发生串联(ATRA)/环化反应,以中等到优秀(62%~84%)的产率合成了一系列多氟化异喹啉酮衍生物。此合成方法反应条件温和、清洁、高效且底物适用范围广,为具有潜在药用价值的多氟化2,4-二氢异喹啉-2(1 H)-酮的合成提供新的途径。

邻卤代苄基异喹啉碘盐抗心律失常作用的研究

目的:比较1-(邻-碘苄基)-6,7-甲二氧基-2-甲基-3,4-二氢异喹啉碘盐(O-BIMMDI)与1-(邻-溴苄基)-6,7-甲二氧基-2-甲基-3,4-二氢异喹啉碘盐(O-BBMMDI),对实验性心律失常模型的影响。方法:采用乌头碱、氯化钡和结扎左冠状动脉前降支方法制备大鼠心律失常模型,观察并比较O-BIMMDI与O-BBMMDI的保护作用。结果:O-BIMMDI和O-BBMMDI可对抗乌头碱、氯化钡所致的大鼠心律失常,延长心律失常诱发时间,缩短心律失常持续时间;对结扎左冠状动脉前降支所诱发的大鼠心律失常也有一定的对抗作用,并可减轻结扎造成的心肌缺血。O-BBMMDI抗心律失常作用优于O-BIMMDI。结论:O-BIMMDI和O-BBMMDI均可对抗大鼠心律失常模型,而O-BBMMDI抗心律失常作用优于O-BIMMDI。