分子化合物4-甲氧基苄基-N-甲基-4-苯乙烯酮-2-苯乙酰胺抑制肺癌细胞NCI-H1299转移的研究

探讨以转录因子叉头框C1(Forkhead box C1,FOXC1)蛋白结构为基础设计合成的标题化合物对肺癌细胞NCI-H1299的抑制作用。利用分子对接技术评估FOXC1与标题化合物的结合能力;MTT检测标题化合物对细胞增殖能力的影响;分别用5、10μmol/L标题化合物作用肺癌细胞NCI-H129912 h,Transwell实验检测标题化合物对细胞的迁移和侵袭能力的影响;构建稳定表达荧光素酶的肺癌细胞LUC-NCI-H1299,左心室注入小鼠体内构建转移瘤模型,分为对照组、低剂量(4 mg/kg)和高剂量(8 mg/kg)组,尾静脉注射治疗,观察化合物对肿瘤在体内转移的影响。结果表明FOXC1与标题化合物对接结合能为-6.9 kcal/mol,体外实验结果显示,化合物以剂量依赖方式抑制细胞增殖,其中低剂量和高剂量组对细胞的迁移和侵袭均有抑制效果,且高剂量组抑制效果更显著,体内研究发现,与对照组相比,标题化合物能有效抑制肺癌在体内的转移。综上,标题化合物与FOXC1能有效对接,在体外可抑制肺癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力,在体内可减少肺癌细胞的转移。

2-(4-甲氧基-苯巯基)-5,8-二甲氧基萘-1,4-二酮诱导Hep3B人肝癌细胞凋亡的机制

近年来,紫草萘醌类衍生物因其临床应用受到副作用的限制。为寻找副作用小疗效高的新型抗肿瘤药物,合成了2-(4-甲氧基-苯巯基)-5,8-二甲氧基萘-1,4-二酮,并对其化学结构进行了鉴定。同时研究了2-(4-甲氧基-苯巯基)-5,8-二甲氧基萘-1,4-二酮对人肝癌细胞活力、凋亡的影响及其潜在机制。研究结果表明,通过MTT检测其细胞活力,发现2-(4-甲氧基-苯巯基)-5,8-二甲氧基萘-1,4-二酮显著降低了人肝癌细胞系的细胞活力。蛋白免疫印迹结果表明,该化合物可通过上调Cle-caspase3、Bad和Bax凋亡相关蛋白表达水平来诱导肝癌细胞Hep3B凋亡。为进一步检测2-(4-甲氧基-苯巯基)-5,8-二甲氧基萘-1,4-二酮诱导Hep3B细胞发生凋亡的原因,使用荧光探针JC-1检测了2-(4-甲氧基-苯巯基)-5,8-二甲氧基萘-1,4-二酮处理后Hep3B细胞内线粒体膜电位的变化。结果发现,与对照组相比,药物处理组线粒体膜电位显著下降,绿色荧光增强,红色荧光减弱,说明2-(4-甲氧基-苯巯基)-5,8-二甲氧基萘-1,4-二酮能通过线粒体损伤来诱导Hep3B细胞凋亡。由于2-(4-甲氧基-苯巯基)-5,8-二甲氧基萘-1,4-二酮显著诱导Hep3B细胞凋亡。因此,2-(4-甲氧基-苯巯基)-5,8-二甲氧基萘-1,4-二酮具有良好的抗肿瘤活性。

4,4’-二(2-羟基-4-甲基-1-偶氮苯)苯磺酰替苯胺的合成及表征

偶氮染料是目前用于纤维染色的一类重要化合物,将4,4'-二氨基苯磺酰替苯胺(DASA)制成重氮盐,然后在一定条件下与3-甲基苯酚进行偶联反应制得了一种新的化合物4,4'-二(2-羟基-4-甲基-1-偶氮苯)苯磺酰替苯胺。并通过实验条件的优化,确定了该反应的最佳实验条件为:芳香胺与亚硝酸钠的物质的量之比为1∶2.6、重氮盐与3-甲基苯酚的物质的量之比为1∶1、反应时间45 min、反应温度0~5℃、pH为9,产率为86.2%。并用HPLC-MS、1H NMR对产物结构进行了表征,结果表明目标产物4,4'-二(2-羟基-4-甲基-1-偶氮苯)苯磺酰替苯胺被成功合成。

间接电氧化法合成2,3-二甲氧基-5-甲基-1,4-苯醌

采用间接电氧化法合成了2，3-二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌。以具有氧化还原活性的电子载体Ce^4＋／Ce^3＋作为氧化媒质，在电解槽中将Ce（Ⅲ）氧化为Ce（Ⅳ），然后用Ce（Ⅳ）氧化2，3，4，5-四甲氧基甲苯，本身被还原为Ce（Ⅲ）后，再返回电解槽进行氧化再生。研究了诸多因素对Ce（Ⅳ）产率和化学氧化反应收率的影响。得到最佳电解条件：硝酸浓度0．5mol·L^-1，电流密度500A·m^-2。最佳氧化条件：Ce（Ⅳ）浓度0．8～1．2mol·L^-1，室温。该合成方法与工业常用方法相比，产品的纯度高，原材料的消耗少，不存在对环境的污染。

2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]-甲硫基}1H-苯并咪唑的合成

以2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化物为起始原料,经过取代、乙酰化、水解、氯化、缩合5步反应,制得了标题化合物,总收率42.48%,HPLC含量≥98.5%。通过IR、^(1)HNMR对产物进行了表征。

(S)-2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基}-1H-苯并咪唑的合成

以2,3-二甲基吡啶为起始原料,经过9步反应,不对称合成了质子泵抑制剂的关键中间体:(S)-2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基}-1H-苯并咪唑。研究了用手性高效液相色谱拆分对映体、测定产品光学纯度的方法,结果表明,目标产品的e.e.值达到95.5%。通过IR、UV、MS以及^(1)HNMR对产品进行了结构鉴定。

(E)-2-(4-二乙基胺甲基-苯亚甲基)-5,6-二甲氧基-2,3-二氢-1-茚酮与P-糖蛋白的相互作用

考察(E)-2-(4-二乙基胺甲基-苯亚甲基)-5,6-二甲氧基-2,3-二氢-1-茚酮(BYZX)在Bcap37和P-糖蛋白(P-gp)高表达的Bcap37/MDR1细胞中的积聚差异,以确证BYZX是否为P-gp的底物。同时,以罗丹明123为底物,比较在上述两种细胞中BYZX对罗丹明123积聚的影响,从而确证BYZX是否是P-gp的抑制剂。采用HPLC法测定BYZX在两种细胞中的累积量,酶标仪法测定细胞内罗丹明123的荧光强度。实验结果显示,BYZX在Bcap37及Bcap37/MDR1细胞内不同时间下的积聚量无明显差异(P>0.05),且不同浓度的BYZX对罗丹明123的外排亦无明显的抑制作用(P>0.05)。这一结果表明BYZX与P-gp没有明显的相互作用,不会被P-gp外排到细胞外而影响其吸收,同时BYZX对P-gp也不存在抑制作用。

1-[8-甲氧基-4-[(2-甲基苯基)氨基]-3-喹啉基]-1-丁酮的合成

从商品原料丁酰乙酸乙酯经缩合和胺化直接得 2 -丁酰基 - 3- [(2 -甲氧基苯 )氨基 ]丙烯酸乙酯 ,再经分子内环化、氯化芳构化和胺化 ,得到 1- [8-甲氧基 - 4 - [(2 -甲基苯基 )氨基 ]- 3-喹啉基 ]- 1-丁酮 (SK& F 96 0 6 7)。总收率2 9.7%。

3-溴-2-(2′,3′-二溴-4′,5′-二甲氧基苯甲基)-4,5-二甲氧基苯甲酸甲酯的合成及其PTP1B酶抑制活性研究

为了研究海洋溴系列化合物的生物活性,以香兰素(1)为起始原料,经过溴代、还原、氧化、傅克酰基化及酯化等反应,成功的合成了新化合物3-溴-2-(2′,3′-二溴-4′,5′-二甲氧基苯甲基)-4,5-二甲氧基苯甲酸甲酯(9),总收率为19.6%。通过1H-NMR,13C-NMR等方法对目标产物进行了结构表征。通过比色法对目标化合物进行了PTP1B酶抑制活性测定,结果显示化合物浓度为20 mg/L时,PTP1B酶抑制率为55.84%,表明该化合物有一定的PTP1B酶抑制活性。

[2′-溴-6′-(乙氧基甲基)-3′,4′-二甲氧基-苯基]-(2,3-二溴-4,5-二甲氧基-苯基)-甲酮的合成及其PTP1B酶抑制活性研究

为了寻找新型的PTP1B酶抑制剂,以香兰素(Ⅰ)为起始原料,经过溴代、傅克酰基化及亲核取代等7步反应,合成了化合物[2′-溴-6′-(乙氧基甲基)-3′,4′-二甲氧基-苯基]-(2,3-二溴-4,5-二甲氧基-苯基)-甲酮(Ⅷ),总收率为21.9%。通过1HNMR、13CNMR谱及红外光谱对目标产物进行了结构表征。采用比色法对化合物Ⅷ进行了protein tyrosine phosphatase 1B(PTP1B)酶抑制活性测定,结果显示该化合物有一定的PTP1B酶抑制活性(化合物质量浓度为20 mg/L时,PTP1B酶抑制率为73.83%)。

3-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)-1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑的合成

3 (4 氯 2 氟 5 甲氧基苯基 ) 1 甲基 5 三氟甲基 1H 吡唑是合成除草剂的中间体。它通过以下途径制得 :邻氯对氟苯甲醚在冰水浴下与甲基二氯甲基醚和四氯化钛反应得 4 氯 2 氟 5 甲氧基苯甲醛 ;后者经甲基格氏试剂作用 ,然后在酸性条件下用三氧化铬氧化 ,转变为 4 氯 2 氟 5 甲氧基苯乙酮 ;4 氯 2 氟 5 甲氧基苯乙酮在甲醇钠 /甲醇体系中 ,与三氟乙酸乙酯反应得相应的 β 二酮 ;然后用水合肼闭环 ,再用硫酸二甲酯甲基化即得产品。总收率 6 3 5 %。最后一步用硫酸二甲酯甲基化时 ,反应在酸性条件下进行可减少副产品的生成。产品结构经质谱、核磁共振氢谱。

(5R,6S)-2-(4-甲氧基)苯基-6-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-青霉烯-3-羧酸乙酯的合成

以(3R,4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-乙酰氧基氮杂环丁-2-酮(4AA)为原料,经取代、酰化、Wittig反应,合成了标题化合物,化合物结构经1HNMRI、R、元素分析和质谱表征。

9,9-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-9H-吡啶并[1,2-a]吲哚高氯酸盐的微波合成及晶体结构

利用2,3,3-三甲基-3H-吲哚高氯酸盐、1-苯基-3-(4-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮与哌啶在微波辐射条件下合成了9,9-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-9H-吡啶并[1,2-a]吲哚高氯酸盐,在甲醇中培养出单晶,通过X射线单晶结构分析法测定分子结构和晶体结构,晶体属于正交晶系,Pca21空间群,晶胞参数为:a=2.7923(6)nm,b=0.92126(17)nm,c=1.8345(4)nm,V=4.7190(16)nm3,Dc=1.345g/cm3,μ=0.201mm-1,F(000)=2000,Z=8,R1=0.0566,wR2=0.1320.

2-溴-4-[1-(E)-亚乙基-2-对甲氧基苯基-丁基]-1-甲氧基苯脱甲基及双键转位反应的研究

2-溴-4-[1-(E)-亚乙基-2-对甲氧基苯基-丁基]-1-甲氧基苯(3)是在合成3'-甲氧基己烯雌酚(2)过程中获得的意外羟基消除产物.报道了2-溴-4-[1-(E)-亚乙基-2-对甲氧基苯基-丁基]-1-甲氧基苯在不同条件下的脱甲基反应产物以及双键转位反应的情况.部分重要中间体的人脐静脉内皮细胞(HUVEC)抑制活性结果显示,己烯雌酚骨架上的基团对该类化合物的抑制新生血管生成活性具有显著的影响,甲氧基为活性有利基团,而酚羟基全部游离时化合物没有活性.

4-苯基-2-对甲氧基苯基-1,5-苯并硫氮杂卓-α,α-二甲基-β-内酰胺的合成及晶体结构

合成了标题化合物并测定了其晶体结构。该化合物的化学式为C26H25NO2S, Mr = 415.53。晶体为三斜晶系,P 空间群,晶胞参数为:a = 9.299(3), b = 10.134(3), c = 12.455(4) ? a = 98.457(5), b = 106.143(5), g = 103.843(5), V = 1065.7(6) 3, Z = 2, Dc = 1.295 g/cm3, F(000) = 440, m = 0.175 mm-1, R = 0.0406, wR = 0.1064。晶体结构显示,化合物中七员环呈类椅式构象,b-内酰胺环近似梯形。

N-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]苄胺的制备

以1-(4-甲氧基苯基)丙酮-2和N-苄基甲酰胺为原料,采用"一锅法",经N-苄基化、Leuckart反应和酸性水解制得福莫特罗的重要中间体N-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]苄胺,总收率约46%。

1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙胺盐酸盐的合成

目的合成奥达特罗重要中间体1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙胺盐酸盐并进行工艺改进,为其工业化生产奠定基础。方法以4-甲氧基苯基丙酮为原料,经过羟烷基化反应、Ritter反应、醇解、成盐得到产物1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙胺盐酸盐。结果产物结构经LC-MS、~1H NMR确认,总收率为76%,产物HPLC纯度达到99.7%。结论优化后的工艺路线,反应条件更温和,操作简单,产品纯度高,有利于工业化生产。

7-(7-氨甲基-5-氮杂螺[2,4]庚烷-5-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸及其类似物的合成与抗菌作用

目的 寻找新的广谱、高效、低毒喹诺酮类抗菌药物。方法 设计合成 7 (7 氨甲基 5 氮杂螺 [2 ,4 ]庚烷 5 基 ) 1 环丙基 6 氟 8 甲氧基 1,4 二氢 4 氧代喹啉 3 羧酸及其类似物 ,测定其体内外活性。结果 共合成了 2 0个新化合物 ,经1 HNMR ,MS和HRMS确证其结构。其中 5个目标化合物 (2 2～ 2 6 )有广谱活性 ,尤其对革兰氏阳性菌具有很强的活性。其中化合物 2 4对所试的 13株革兰氏阳性菌的MIC值均 0 0 3mg·L- 1 ,其活性优于对照药克林沙星和加替沙星 ,对所试的 6株革兰氏阴性菌 ,其活性相当于或低于对照药。结论 化合物 (2 2～ 2 6 )值得进一步评价。

通过氧杂Pictet-Spengler反应从1-烷(苯)氧基-3-(3,4-亚甲基二氧)苯基-2-丙醇合成异色满衍生物

通过氧杂Pictet Spengler反应从 1 烷氧基 3 ( 3 ,4 亚甲基二氧 )苯基 2 丙醇及 1 苯氧基 3 ( 3 ,4 亚甲基二氧 )苯基 2 丙醇合成一系列异色满衍生物 ,即 3 烷 (苯 )氧基 1 苯基 6,7 亚甲基二氧异色满和 3 烷 (苯 )氧基 1,1 二甲基 6,7 亚甲基二氧异色满 ,收率为 5 0 %～ 90 % .

4,4′-二甲氧基-5,6,5′,6′-二次甲二氧基-2-烷氧甲酰基2′-(4-取代苄基哌嗪基-1)-甲酰基联苯的合成

在NiCl2 (PPh3 ) 2 /NaH/Zn/PPh3 作用下 ,以 2 溴 3 ,4 次甲二氧基 5 甲氧基 苯甲酸甲酯为原料进行Ullmann type偶合 ,在温和条件下以较高的收率得到中间体 4,4′ 二甲氧基 5 ,6,5′ ,6′ 二次甲二氧基联苯 2 ,2′ 二甲酸二甲酯 ,经进一步的水解、环化成酸酐、开环酯化等反应得到 4,4′ 二甲氧基 5 ,6,5′ ,6′ 二次甲二氧基联苯 2 ,2′ 二甲酸单酯 .最后再与取代苄基哌嗪在DMAP及DCC催化下缩合 ,得到 12个新的不对称联苯甲酸酯甲酰哌嗪类化合物 ,并用1 HNMR ,IR ,ESI