含4-取代苯基4-羟基-丁-2-酮类衍生物对映异构体的HPLC手性分离研究

7个含4-取代苯基4-羟基-丁-2-酮类衍生物对映异构体首次在Chiralpak IA[淀粉-三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)]手性固定相上进行了拆分,通过考察不同流动相体系(正己烷/乙醇、正己烷/异丙醇、正己烷/二氯甲烷),以样品的分离度为重要依据(Rs>2)。分别以正己烷/二氯甲烷=70/30(V/V)和正己烷/异丙醇=97/3(V/V)为流动相体系统下,实现对样品外消旋体的分离,并对其催化产物的光学活性进行测定,ee值最高为79.5%。

6-(4'-取代酰胺基苯基)-4,5-二氢-3(2H)-哒嗪酮类化合物的合成及其抑制血小板聚集作用

目的：６（４′取代苯基）４，５二氢３（２Ｈ）哒嗪酮类化合物的合成及抗血小板聚集活性的研究。方法：通过付克反应、碳链延长、水解和环合反应得到两个关键中间体，然后通过酰化反应制得各种酰胺化合物；参考Ｂｏｒｎ比浊法测定目标化合物的抗血小板聚集活性。结果：设计合成了２４个６（４′取代酰胺基苯基）４，５二氢３（２Ｈ）哒嗪酮类化合物，２２个为首次报道；所有化合物在体外对ＡＤＰ诱导的兔血小板聚集均有不同程度的抑制作用，第ＩＩ类化合物的抑制作用强于第Ｉ类化合物，其中Ｉ１，Ｉ３，ＩＩ１，Ｉ３，ＩＩ４，Ｉ６和ＩＩ９的抑制作用均强于对照药ＣＩ９３０，其中Ｉ１和ＩＩ３的抑制作用最强，其ＩＣ５０约为ＣＩ９３０的１／１０。结论：其中一些化合物显示较强的抗血小板聚集活性，值得进一步研究。

3-取代硫基-4-N-邻羟苯基亚胺基-5-乙基-1,2,4-三唑类化合物的合成及抑菌活性

本文以对称二氨基硫脲为原料,经关环,缩合,亲核取代反应,合成出5个新型抗菌剂-3-取代硫基-4-N-邻羟苯基亚胺基-5-乙基-1,2,4-三唑类化合物(3a～3e),并利用1HNMR,IR等进行结构表征.生物活性测试表明,质量浓度为0.01%时,3a～3e对金黄色葡萄球菌与白色念珠菌的抑菌率均高于90.0%;对大肠杆菌的抑菌率高于80%.构效关系表明,三唑硫醚类化合物对革兰氏阳性菌(金黄色葡萄球菌)的抑制效果强于三唑硫醇类化合物;苯乙酰胺环的对位上引入拉电子基团如-Cl,-Br,-NO2可增加化合物的抑菌活性,而引入推电子基团如-CH3则降低其抑菌活性;与现售药物氟康唑相比,所合成的目标化合物的抗菌效果更优.

2-(5-取代苯氧甲基-1,3,4-噻二唑-2-亚胺基)-5-(取代苯基亚甲基)-4-噻唑啉酮的合成

以2-氨基-5-取代苯氧甲基-1,3,4-噻二唑(1)为起始原料,合成了中间体2-氯乙酰氨基-5-取代苯氧甲基-1,3,4-噻二唑)-2-乙酰亚胺(2)和2-(5-取代苯氧甲基-1,3,4-噻二唑-2-亚胺基)-4-噻唑啉酮(3),化合物3进一步与取代苯甲醛发生类Knoevenagle缩合反应,得到了一系列2-(5-取代苯氧甲基-1,3,4-噻二唑-2-亚胺基)-5-(取代苯基亚甲基)-4-噻唑啉酮类化合物4a～4p.目标化合物4a～4p的结构经IR,1H NMR和元素分析确证.

4-苯基-4-(1,2,4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-酮及其衍生物的合成

4 -苯基 - 4 - (1,2 ,4 -三唑 - 1-基 ) - 3-丁烯 - 2 -酮可由 3-溴 - 4 -氯 - 4 -苯基 - 2 -丁酮在碱性条件下与 1,2 ,4 -三唑反应以 71.4 %的产率制得。其反应机理由实验和质谱证明是一个先消除氯化氢的三步反应过程。制备出了其衍生物 4 -苯基 - 4 - (1,2 ,4 -三唑 - 1-基 ) - 3-丁烯 - 2 -醇和 4 -苯基 - 4 -(1,2 ,4 -三唑 - 1-基 ) - 2 -甲氧基 - 3-丁烯。测试结果表明 。

N~1-(4-取代氨基-6-甲基-2-嘧啶基)-N~3-(对氯苯基)胍类的合成及其抗丝虫作用

报道了 N~1-[4-[3-(二烷胺基)甲基-和3,5-双[(二烷胺基)甲基]-4-羟基苯基]氨基]-6-甲基-2-嘧啶基]-N~3-(4-氯苯基)胍的合成。所合成的10个化合物进行了药理初筛,其中8个对感染沙鼠的棉鼠丝虫微丝蚴或成虫显示一定的杀灭作用。

5-(3-吲哚基)亚甲基噻唑烷-2,4-二酮衍生物的合成及体外抗肿瘤活性探索

将N-取代吲哚-3-甲醛和2,4-噻唑烷二酮通过亚甲基键合,再对噻唑烷二酮氮取代,合成了一系列5-(3-吲哚基)亚甲基噻唑烷-2,4-二酮衍生物(e1-e9).采用IR,1H NMR和HRMS对其结构进行了表征;采用MTT法对目标物抑制5种癌细胞增殖活性进行了测试.结果表明,所有目标物对A549、HCT116和PC-9表现出抑制活性,其中吲哚氮被苄基取代的化合物e1和e3对测定的癌细胞增殖抑制活性与5-氟尿嘧啶(5-FU)相近,并且对A549和HCT116表现出中等的抑制活性(IC50<30μM)。

3-烷基-5-苯基亚甲基-2-硫代-4-咪唑啉二酮类化合物的合成

氯乙酸乙酯和叠氮化钠的亲核取代反应产物α-叠氮基乙酸乙酯与苯甲醛缩合得到α-叠氮基苯基亚甲基乙酸乙酯,此缩合产物与三苯基膦的Staudinger反应制得的α-乙酯基苯基亚甲基膦亚胺,再与烷基异氰酸酯、硫化钠/冰醋酸发生三组分串联aza-Wittig反应,合成出标题化合物。探讨了反应进行的条件和产物的波谱性质,提出了可能的环化反应机理。生成的环化产物均为新的化合物,其结构经元素分析、IR、1HNMR和MS确证。

2-苯基-咪唑[4,5-f]1,10-邻啡罗啉同系物的合成

以1,10邻啡罗啉二酮,对位取代苯甲醛为原料来合成2苯基咪唑[4,5f]1,10邻啡罗啉,对羟基2苯基咪唑[4,5f]1,10邻啡罗啉,对二甲胺基2苯基咪唑[4,5f]1,10邻啡罗啉,根据所得产物的H1NMR谱和MS谱图分析,证明得到的即为目标产物。

N-(2-苯基-1,2,3-连三唑-4-甲酰基)-N′-芳基硫脲的^(13)C NMR谱的研究

研究了最近合成的 6种N (2 苯基 1 ,2 ,3 连三唑 4 甲酰基 ) N′ 芳基硫脲新化合物 .通过测定 6种新化合物的1 3CNMR和DEPT谱等 ,对其结构进行了确定 ,并对其全部谱峰做出归属 ;并给出了这类新化合物中苯的两个新取代基 ( R1 和 R2 )的取代参数 ;同时 ,讨论了化学位移与分子结构间的一些关系 .

B-[9,9-双(4-甲基苯基)-9H-芴-2-基]硼酸的合成工艺优化

以2-溴-9-芴酮为原料,经亲核加成、取代、氧化还原、氧化反应合成B-[9,9-双(4-甲基苯基)-9H-芴-2-基]硼酸,其结构经^(1)H NMR确证。采用响应面法重点对氧化还原步骤进行优化。确定较优合成条件为:反应时间5.4 h,催化剂用量为0.4 eq.,反应温度为108℃,目标产物收率92.15%,相对误差0.54%。

4-(4-取代苯胺基)-2-取代苯基-喹唑啉类衍生物对H_9C_2心肌细胞肥大的影响

目的:研究4-(4-取代苯胺基)-2-取代苯基-喹唑啉类衍生物[4-(4-substituted aniline)-2-substituted phenyl quinazoline derivatives,Q]对血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ,AngⅡ)诱导的H_9C_2心肌细胞肥大的影响。方法:体外培养H_9C_2细胞株,将培养的H_9C_2心肌细胞随机分为正常组(Con组),AngⅡ组,AngⅡ+Q高剂量(10-6 mol/L)组、AngⅡ+Q中剂量(10-7 mol/L)组、AngⅡ+Q低剂量(10-8 mol/L)组,采用激光共聚焦技术对H_9C_2细胞的形态扫描成像,利用计算机进行图像处理,对H_9C_2细胞表面积进行定性定量分析,BCA法测定蛋白浓度,MTT法测定加入不同浓度喹唑啉衍生物后心肌细胞活性,以及通过RT-PCR发测定肥大相关基因mRNA的表达。结果:与Con组相比,AngⅡ刺激H_9C_2心肌细胞后,细胞表面积明显增大(P<0.05);加入喹唑啉衍生物后,H_9C_2心肌细胞表面积明显减小(P<0.05)。AngⅡ诱导的H_9C_2心肌细胞,其总蛋白含量和肥大相关基因mRNA的表达水平都明显高于正常的H_9C_2心肌细胞(P<0.05),加入喹唑啉衍生物处理后的H_9C_2心肌细胞其肥大相关基因mRNA的表达明显下降(P<0.05)。结论:4-(4-取代苯胺基)-2-取代苯基-喹唑啉类衍生物可以改善AngⅡ诱导的H_9C_2心肌细胞肥大。

N-(4-取代苯基-噻唑-2-基)香豆素类亚胺化合物的合成及抑菌活性研究

由含不同取代基的水杨醛与乙酰乙酸乙酯在哌啶存在下反应,得到乙酰基香豆素中间体,再与氨基硫脲缩合,得到含香豆素基的缩氨基硫脲化合物,继而与α-溴代芳基酮发生缩合反应,合成了9个未见报道的新的N-(4-取代苯基-噻唑-2-基)香豆素类亚胺化合物,其结构用IR,1H NMR和HRMS进行了确证,初步生物活性测定实验证明部分目标化合物具有良好的抑菌活性.

2-哌嗪基-4-苯基嘧啶衍生物的合成研究

以苯乙酮和苯胺衍生物为起始原料,通过缩合、环合、氯代反应,得到3种4-苯基-2-氯嘧啶衍生物,进而与苯基哌嗪盐酸盐反应,合成了12种带有不同取代基的2-哌嗪基-4-苯基嘧啶衍生物。该合成方法具有反应时间短、操作简便、副产物少的优点。各步产物均用MS,1H NMR,13C NMR表征。

取代基对2-(4-取代苯基)-5-取代嘧啶紫外吸收能量的影响

测定了46个2-(4-X苯基)-5-Y嘧啶的紫外可见吸收光谱,研究了共轭链两端取代基X,Y对紫外最大吸收波长λ_(max)对应的能量v_(max)的影响规律,提取表征基态取代基电子效应的Hammett参数σ和表征激发态取代基电子效应的激发态取代基参数σ^(ex)_(CC)对v_(max)建立定量结构-性质相关模型,得到了相关系数高(R^(2)=0.9487)、平均相对误差小(D=1.26%)的5参数模型.结果表明,取代基X,Y的共轭效应、激发态取代基效应及取代基的交叉相互作用对化合物的紫外吸收有较大影响.结合各参数前面的系数对模型的物理意义进行了合理解释,并与本课题组之前研究的取代基对2-X-5-Y嘧啶类化合物的紫外吸收能量的影响规律进行了比较.

新型含异噁唑环的喹唑啉衍生物的合成和抑蛋白酪氨酸酶α和ε活性研究

以2-氨基-4-硝基-苯甲酸和醋酸甲脒为原料,合成了7-硝基-喹唑啉酮(3),化合物3在SOCl2的作用下氯代得7-硝基-4-氯-喹唑啉(4);又以取代苯甲醛为起始原料,通过合成肟、1,3偶极环加成反应、甲磺酰化、叠氮化、Zn/NH4Cl还原得中间体3-(取代苯基)-异噁唑-5-甲胺衍生物5a～5e.4与5a～5e在碱性氧化铝作用下固相研磨合成了5种未见文献报道的新型的含异噁唑环的喹唑啉衍生物6a～6e.所合成的化合物通过IR,1HNMR,MS等分析方法进行了表征.体外抑蛋白酪氨酸酶α(PTPα)和蛋白酪氨酸酶ε(PTPε)活性测试结果表明测试样品浓度在20μg/mL下对PTPα和PTPε均无显著的抑制活性.

对称二环己基取代六元瓜环与对咪唑苯胺自组装实体的晶体结构

本文以(CyH)2Q[6]为主体分子和4-(1H-咪唑-2-基)苯胺盐酸盐为客体分子,通过X-射线单晶衍射方法研究发现,主体与客体分子之间通过离子-偶极作用,客体分子的苯胺部分包结在(CyH)2Q[6]的疏水性空腔内,形成(CyH)2Q[6]部分包结客体分子的1∶1主客体包结配合物。又通过离子-偶极作用和氢键互相作用,进一步形成了z字型的一维自组装超分子链。

新型喹唑啉类α1受体阻滞剂的合成研究

以二乙醇胺为起始原料,经卤代反应制得双(2-卤乙基)胺氢卤酸盐,通过与取代苯胺进行环合反应而制得取代苯基哌嗪,再与2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉反应生成目标化合物。

新型氮氧自由基HPN对大鼠脑缺血再灌注损伤后缺氧相关蛋白表达的影响

目的 探究新型氧氮自由基HPN对脑缺血再灌注损伤模型大鼠中缺氧相关蛋白表达的影响。方法 采用随机数字表法将60只雄性SD大鼠平均分为MCAO/R模型组、假手术组、HPN低、中、高剂量组(100、150、200 mg/kg),每组12只,模型组及HPN给药组采用改良的Longa线栓法构建右侧大脑中动脉阻塞再灌注(MCAO/R)模型,以仅分离右侧颈内动脉的假手术大鼠为对照,再灌注24 h后进行神经功能缺损症状评分;TTC染色测定脑梗死体积;HE染色观察各组脑区半暗带区病理变化;实时定量PCR检测大脑皮层中缺氧相关蛋白HIF-1a和VEGF的基因表达;Western blot检测大脑皮层中缺氧相关蛋白HIF-1a和VEGF的表达。结果 与MCAO/R模型组相比,HPN给药组中大鼠的神经功能得到明显改善(P<0.05),脑梗死体积明显减少,大脑皮层中HIF-1a和VEGF蛋白及基因表达明显降低(P<0.01)。与HPN低剂量组相比,HPN中、高剂量组大脑皮层中HIF-1a和VEGF蛋白及基因表达明显增加(P<0.05)。结论 新型氧氮自由基HPN在脑缺血再灌注损伤模型大鼠中具有显著的神经保护作用,且随着HPN给药剂量的增加,对神经保护作用越明显,并显著调节缺氧相关蛋白HIF-1a和VEGF的表达。

药用丁基胶塞中抗氧剂264、1010、5057迁移研究

目的:建立高效液相色谱法同时测定药用丁基胶塞中的抗氧剂264、抗氧剂1010和抗氧剂5057。方法:采用HPLC法对抗氧剂264(2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚)、抗氧剂1010{四[β-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸]季戊四醇酯}和抗氧剂5057(丁基或辛基取代的二苯胺)的迁移量进行研究;使用Inertsil ODS C_(18)色谱柱(4.6 mm×150 mm,5μm),以甲醇为流动相A,10 mmol·L^(-1)乙酸铵溶液为流动相B,梯度洗脱,流速1.0 m L·min^(-1),检测波长220 nm(检测抗氧剂264和抗氧剂1010)、280 nm(检测抗氧剂5057);利用LC-MS/MS方法进行鉴别,采用三重四极杆质谱检测器、电喷雾离子源ESI,以正负离子模式扫描,质量数扫描范围m/z 50~1 500。结果:浸提试验确证了胶塞中含有的抗氧剂。几种抗氧剂的分离度良好,抗氧剂5057无明显降解产物,抗氧剂264与抗氧剂1010的降解产物均能与各自主峰分开,抗氧剂264、1010、5057的检出限分别为0.081、0.061、0.062μg·m L^(-1),且在各自的线性范围内线性关系良好(r=0.999 6~0.999 9,n=5),平均回收率均在98%~102%。5个企业的20批样品中均未检出抗氧剂。结论:建立的方法可用于对胶塞中抗氧剂264、1010、5057进行迁移研究。