6-氟-4-羟基-3-氧代-3,4-二氢喹喔啉-1(2 H)-羧酸叔丁酯的合成、晶体结构及抗肿瘤活性研究

喹喔啉类化合物由于具有显著的生物活性而被广泛应用于医药、化工领域,特别是抗癌药物研发领域。本文通过四步反应法首次合成了6-氟-4-羟基-3-氧代-3,4-二氢喹喔啉-1(2 H)-羧酸叔丁酯,经溶液结晶法获得其单晶体。晶体学分析表明,该化合物属单斜晶系,空间群C2/c,晶胞常数a=1.28663(10)nm,b=2.25249(17)nm,c=1.01564(7)nm,Z=8,ρ_(c)=1.359 g·cm^(-3),R=0.0538,R_(w)=0.1406。在B3LYP/6-311+G(2d,p)模式下使用密度泛函理论(DFT)计算了该化合物的最佳结构,与X射线单晶衍射确定的晶体结构基本一致。抗肿瘤活性研究表明其有良好的抗肿瘤作用。此外,通过DFT计算了分子的静电势和前沿分子轨道。

1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-羟基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯的合成

1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(2)经40%氢溴酸水解得到1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-羟基-4-氧代喹啉-3-羧酸(4),再在三甲基氯硅烷存在下经乙醇酯化得1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-羟基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(1),总收率为52.1%。也可用2在无水三氯化铝作用下水解直接得到1,收率66.9%。

7-(7-氨甲基-5-氮杂螺[2,4]庚烷-5-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸及其类似物的合成与抗菌作用

目的 寻找新的广谱、高效、低毒喹诺酮类抗菌药物。方法 设计合成 7 (7 氨甲基 5 氮杂螺 [2 ,4 ]庚烷 5 基 ) 1 环丙基 6 氟 8 甲氧基 1,4 二氢 4 氧代喹啉 3 羧酸及其类似物 ,测定其体内外活性。结果 共合成了 2 0个新化合物 ,经1 HNMR ,MS和HRMS确证其结构。其中 5个目标化合物 (2 2～ 2 6 )有广谱活性 ,尤其对革兰氏阳性菌具有很强的活性。其中化合物 2 4对所试的 13株革兰氏阳性菌的MIC值均 0 0 3mg·L- 1 ,其活性优于对照药克林沙星和加替沙星 ,对所试的 6株革兰氏阴性菌 ,其活性相当于或低于对照药。结论 化合物 (2 2～ 2 6 )值得进一步评价。

6-氟-7-氯-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯及其类似物的合成

采用微波辐射方法替代传统加热方法 ,由 3-氯 -4 -氟苯胺与乙氧甲叉丙二酸二乙酯 ( EMME)经缩合、环合或一步合成生成 6-氟 -7-氯 -1 ,4 -二氢 -4 -氧代喹啉

1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉羧酸乙酯的制备

合成 1 环丙基 6 ,7 二氟 8 甲氧基 1,4 二氢 4 氧代喹啉羧酸乙酯。以 2 ,4,5 三氟 3 甲氧基苯甲酸为起始原料 ,经酰氯化 ,缩合 ,脱羧 ,醚化 ,环丙胺置换 ,环合得本品。实验收率约 48%。本方法制备工艺简单 ,易操作。

7-(3-羟基-1,5-二氮杂环庚烷-1-胺基)-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4氧代喹啉-3-羧酸及其类似物的合成与抗菌活性

设计并合成了新化合物 7- (3-羟基 - 1,5 -二氮杂环庚烷 - 1-胺基 ) - 1-环丙基 - 6 -氟 - 1,4-二氢 - 4-氧代喹啉 - 3-羧酸 (5 a)及其类似物 5 b- 5 d,采用标准二倍稀释法测定了其对 2 6株有代表性的革兰氏阳性及革兰氏阴性菌的体外抗菌活性。结果表明化合物 5 a- 5 d对所测菌株的抑菌活性低于司帕沙星 ,而 5 a和 5 e则对革兰氏阳性菌金葡球菌有较高的活性 ,其最低抑菌浓度 MIC值为 0 .12 5 mg/ L。

1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉硼二乙酯的合成研究

用螯合法把化合物1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯(DFQ-Et)螯合制得硼螯合物(1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧硼二乙酯)[DFQ-B(OAc)2],并考察了此步反应在DMF、DMSO等不同溶媒以及不同温度和不同时间时的反应情况。筛选结果显示,此步缩合反应的溶媒采用DMSO,所得产物(粗品)的纯度可达到大于90.0%(HPLC归一法)。总收率92.4%。该工艺反应条件温和,原料易得,操作简便,产率高,成本较低,适合工业化生产。

1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯的制备

合成1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯,以四氟邻苯二甲酸为起始原料,经水解、部分脱羧、甲基化、酸化得到中间体2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸,中间体再经酰氯化、缩合、脱羧、醚化、环丙胺置换,环合得本品,实验收率为37.7％,本法工艺简单,易操作。

用RP-HPLC法测定环合酯中的1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯的含量

建立了以甲醇-水为流动相，使用C18柱进行分离的反向液相色谱法测定环合酯中的1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯含量的分析方法，检测波长为254nm，甲醇与水的比例为80：20，柱温为40℃。方法的RSD=0．85％，加标回收率为98．0％～99．8％，最低检测限为0．06μg／mL。该方法操作简便、快速、准确。

6,7-二氟-4-羟基-2-甲氧甲硫基-3-喹啉羧酸乙酯的合成

3,4-二氟苯胺在三乙胺存在下与二硫化碳生成芳基取代的二硫代氨基甲酸后与氯甲酸乙酯反应得到3,4-二氟苯基异硫氰酸酯,先后与由丙二酸二乙酯在无机碱中成的盐和氯甲基甲醚反应后加热环合,得到氟喹诺酮类抗菌剂普卢利沙星的中间体6,7-二氟-4-羟基-2-甲氧甲硫基-3-喹啉羧酸乙酯,总收率85.7%。

1-烷基-6-氟-1,4-二氢-7-(4-酰基-1-哌嗪基)-4-氧代喹啉-3-羧酸类似物的合成及其抗菌活性

目的设计合成具有广谱抗菌活性的含氟喹诺酮类化合物。方法利用吡酮酸 7位哌嗪基 4位氮上存在的活性氢为反应修饰基点 ,与磺酰氯 ,酰氯 ,氯甲酸酯进行Schotten Baumann酰基化反应设计合成一系列含有磺酰基、酰基和烷氧羰基类氟喹诺酮类似物。结果合成了 2 0个含有磺酰基、酰基和烷氧羰基的氟喹诺酮类似物 ,利用元素分析、核磁共振进行了结构确认。结论合成了16个未见报道的新化合物 ,初步体外活性测试结果表明 ,其中的 4个化合物有较高的生物活性。

1-乙基-6-氟-7-(1-哌嗪基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸类似物的合成

利用喹诺酮类母环N1位、C3 位羧基、C7位哌嗪基上 4位氮的活性 ,进行酰基化、烷基化及酯化反应 ,合成了7个喹诺酮类似物 ,其结构经元素分析。

7-氟-4-氧代-1,4-二氢-2-喹啉羧酸乙酯的合成

以草酰乙酸二乙酯钠盐和间氟苯胺为原料,经亲核加成、环合两步反应,合成目标产物7-氟-4-氧代-1,4-二氢-2-喹啉羧酸乙酯,考察反应原料配比、反应温度、反应时间对产率的影响,确定最佳工艺条件.第1步反应在n(草酰乙酸二乙酯钠盐)∶n(间氟苯胺)=1∶1.6,反应时间为15 h,温度为55℃的条件下产率最高,为54.52%;第2步反应在反应温度为265℃,反应时间为15 min时产率最高,为79.88%.产品总收率为43.55%.目标产物结构以质谱和核磁共振氢谱确证.

7-取代-1-取代-6,8-二氟-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸化合物的合成及其抗菌活性

目的 :研究 7-取代 -1-取代 -6 ,8-二氟 -1,4-二氢 -4 -氧 -3-喹啉羧酸的合成、体外抗菌活性及其构效关系。方法 :通过缩合、Gould-Jacobs环合、亲核取代得到关键中间体 ,然后通过反应制得目标化合物。选用临床常见致病菌的标准菌株进行体外抗菌活性测定。结果 :设计合成 2 6个化合物 ,其中 2 0个化合物为首次报道。抗菌活性实验以氟罗沙星为对照 , i、 j和苯环上无取代的化合物 b1 、 b2 的活性比氟罗沙星稍好 ,特别是化合物 b2 的活性优于氟罗沙星。 结论 :合成的 2 6个化合物中有一些化合物显示了较好的抗菌活性 ,其中化合物 b2 的活性优于氟罗沙星。该类化合物值得进一步研究。

替马沙星中间体7-氯-6-氟-1-(2,4-二氟苯基)-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸合成方法的改进

以2,4-二氯-5-氟苯甲酰基乙酰甲酸乙酯为原料,经乙氧亚甲基化、二氟苯胺胺化、环合、水解和脱羰反应对替马沙星中间体7-氯-6-氟-1-(2,4-二氟苯基)-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸的合成方法进行了改进; 反应条件温和,操作容易控制。并在此过程中合成了三种新的中间体化合物4, 5和6。

1-环丙基-7-氯-6-(1-哌嗪基)-4-氧-1,4-二氢-3-喹啉羧酸盐酸盐的熔化与离解性质研究

1-环丙基-7-氯-6-(1-哌嗪基)-4-氧-1,4-二氢-3-喹啉羧酸盐酸盐为环丙沙星合成中主要的杂质之一,研究其物化性质对于改善环丙沙星的结晶分离提纯具有重要意义。本文研究了1-环丙基-7-氯-6-(1-哌嗪基)-4-氧-1,4-二氢-3-喹啉羧酸盐酸盐的熔化、分解特性,溶解度与离子强度,温度和pH值的关系,并测定了该物质的离解常数,估算了该物质在水溶液中的活度积。

石杉碱甲全合成中关键中间体2-甲氧基-6-羟基-7,8-二氢-5-喹啉羧酸甲酯的合成

2-甲氧基-6-羟基-7,8-二氢-5-喹啉羧酸甲酯(1)是石杉碱甲全合成中的关键中间体。本文报道从易得到的原料4-氧-1,7-庚二酸二甲酯(6)经四步反应合成(1)的新方法,总收率为39％。

3-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-基)丙氨酸的合成研究

以丙二酸二乙酯为原料,经亚硝化、还原、乙酰化、缩合、水解、脱羧反应制得3-(2-氧代1,2-二氢喹啉-4基)丙氧酸,总收率为41．5％,含量为98．7％。合成工艺简单易操作,适合工业化生产。