5-取代-4-氨基-3-巯基-1,2,4-三唑衍生物的应用进展

5-取代-4-氨基-3-巯基-1,2,4-三唑是一类重要的五元杂环化合物,由于分子中含有巯基和伯胺基两个活性基团,既可以单个基团参与反应生成N-或S-取代产物,又可以同时发生反应生成稠杂环化合物。由其衍生而来的化合物具有广泛的生物活性,在抗菌、抗肿瘤、抗结核、抗炎镇痛、酶抑制剂、荧光探针等方面都表现出优异的性能。综述了近年来5-取代-4-氨基-3-巯基-1,2,4-三唑衍生物在医学、农业及材料领域的应用,为今后进一步研究、开发此类化合物提供参考。

6-氟-4-羟基-3-氧代-3,4-二氢喹喔啉-1(2 H)-羧酸叔丁酯的合成、晶体结构及抗肿瘤活性研究

喹喔啉类化合物由于具有显著的生物活性而被广泛应用于医药、化工领域,特别是抗癌药物研发领域。本文通过四步反应法首次合成了6-氟-4-羟基-3-氧代-3,4-二氢喹喔啉-1(2 H)-羧酸叔丁酯,经溶液结晶法获得其单晶体。晶体学分析表明,该化合物属单斜晶系,空间群C2/c,晶胞常数a=1.28663(10)nm,b=2.25249(17)nm,c=1.01564(7)nm,Z=8,ρ_(c)=1.359 g·cm^(-3),R=0.0538,R_(w)=0.1406。在B3LYP/6-311+G(2d,p)模式下使用密度泛函理论(DFT)计算了该化合物的最佳结构,与X射线单晶衍射确定的晶体结构基本一致。抗肿瘤活性研究表明其有良好的抗肿瘤作用。此外,通过DFT计算了分子的静电势和前沿分子轨道。

2-(4-甲氧基-苯巯基)-5,8-二甲氧基萘-1,4-二酮诱导Hep3B人肝癌细胞凋亡的机制

近年来,紫草萘醌类衍生物因其临床应用受到副作用的限制。为寻找副作用小疗效高的新型抗肿瘤药物,合成了2-(4-甲氧基-苯巯基)-5,8-二甲氧基萘-1,4-二酮,并对其化学结构进行了鉴定。同时研究了2-(4-甲氧基-苯巯基)-5,8-二甲氧基萘-1,4-二酮对人肝癌细胞活力、凋亡的影响及其潜在机制。研究结果表明,通过MTT检测其细胞活力,发现2-(4-甲氧基-苯巯基)-5,8-二甲氧基萘-1,4-二酮显著降低了人肝癌细胞系的细胞活力。蛋白免疫印迹结果表明,该化合物可通过上调Cle-caspase3、Bad和Bax凋亡相关蛋白表达水平来诱导肝癌细胞Hep3B凋亡。为进一步检测2-(4-甲氧基-苯巯基)-5,8-二甲氧基萘-1,4-二酮诱导Hep3B细胞发生凋亡的原因,使用荧光探针JC-1检测了2-(4-甲氧基-苯巯基)-5,8-二甲氧基萘-1,4-二酮处理后Hep3B细胞内线粒体膜电位的变化。结果发现,与对照组相比,药物处理组线粒体膜电位显著下降,绿色荧光增强,红色荧光减弱,说明2-(4-甲氧基-苯巯基)-5,8-二甲氧基萘-1,4-二酮能通过线粒体损伤来诱导Hep3B细胞凋亡。由于2-(4-甲氧基-苯巯基)-5,8-二甲氧基萘-1,4-二酮显著诱导Hep3B细胞凋亡。因此,2-(4-甲氧基-苯巯基)-5,8-二甲氧基萘-1,4-二酮具有良好的抗肿瘤活性。

4-氨基-3,7-双(1H-四唑-5-基)-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,2,4]三嗪(DTTA)的晶体结构和热稳定性

为深入研究新型含能材料4-氨基-3,7-双(1H-四唑-5-基)-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,2,4]三嗪(DTTA)的相关性能。采用核磁共振谱(1H NMR、13C NMR)、红外光谱(IR)、高分辨质谱(HRMS)和X-射线单晶衍射仪等分析仪器对化合物的结构进行了表征。通过溶剂挥发的方式,在DMSO溶液中得到了DTTA的溶剂化物DTTA·2DMSO的晶体结构。结果表明:DTTA·2DMSO属于单斜晶系,空间群为P 21/n,a=4.630 2(5)?,b=23.278(3)?,c=17.069(2)?,140 K时晶体密度ρ=1.561 g·cm-3。测得其25℃下的粉末密度ρ=1.811 g·cm-3。采用Hirshfeld表面对晶体中各种近相互作用进行了分析,晶体内占主导地位的是N…H&H…N作用,占比高达52.4%。采用热重及差示扫描量热仪联用(TG-DSC)研究了DTTA的热分解性能,分解峰温为287℃。对DTTA的理论爆轰性能进行了研究,计算爆速为8 419 m·s-1,计算爆压为24.8 GPa。采用BAM感度测试仪测试了其冲击感度为24 J,摩擦感度大于360 N。用Kissinger法与Ozawa法分别计算了其活化能EK为200.25 kJ·mol-1,r为0.99,EO为199.38 kJ·mol-1,r为0.99。DTTA的综合性能较优异,可以作为一种有潜力的高能量密度炸药使用。

聚(3,4-乙烯二氧噻吩)/MXene复合材料的制备及电容性能研究

MXene材料具有组分灵活可调、电容量较高等优势在超级电容器储能领域备受关注。采用电化学法制得聚3, 4-乙烯二氧噻吩/Nb_(2)CT_(x) MXene (PEDOT/MXene)复合电极材料。结果表明,在扫描速率为30 mV·s^(-1)时,PEDOT/MXene的面积比电容可达250.21 mF·cm^(-2),当电流密度从0.1 mA·cm^(-2)增加到5 mA·cm^(-2)时,PEDOT/MXene的面积比电容保持率为83.5%,远优于PEDOT的64.1%,并且在100 mV·s^(-1)的扫描速率下循环测试1 000次后初始电容保持率可达84%,表现出良好的倍率性能和稳定性。工作为基于MXene基材料构筑高性能电化学储能界面提供了一定的借鉴。

绝经后骨质疏松患者血清DPP-4、UA、P、25(OH)D_(3)水平变化及其与骨代谢指标的相关性

目的检测绝经后骨质疏松患者血清二肽基肽酶-4(DPP-4)、尿酸(UA)、孕酮(P)、25羟维生素D_(3)[25(OH)D_(3)]水平,并分析其与骨代谢指标的相关性。方法选择2022年2月至2023年2月西安医学院第一附属医院收治的320例绝经后骨质疏松患者作为观察组,并选择同期在我院接受体检的300名健康绝经女性作为对照组,比较两组受检者的血清DPP-4、UA、P、25(OH)D_(3)水平及骨代谢指标[骨钙素(OC)、I型前胶原氨基末端前肽(PINP)、β-胶联降解产物(β-CTX)及骨碱性磷酸酶(BALP)],并采用Pearson法分析血清DPP-4、UA、P、25(OH)D_(3)水平与骨代谢指标的相关性。结果观察组患者的血清DPP-4水平为(183.41±21.49)IU/L,明显高于对照组的(125.82±13.04)IU/L,UA、P、25(OH)D_(3)水平分别为(252.83±21.69)μmol/L、(1.23±0.18)nmol/L、(21.21±3.72)ng/mL,明显低于对照组的(304.34±25.77)μmol/L、(1.70±0.22)nmol/L、(32.74±3.51)ng/mL,差异均有统计学意义(P<0.05);观察组患者OC、PINP、β-CTX、BALP分别为(8.02±1.18)μg/L、(225.34±34.02)ng/mL、(0.75±0.09)ng/mL、(21.76±3.05)μg/L,明显高于对照组的(5.57±0.84)μg/L、(175.06±26.71)ng/mL、(0.45±0.06)ng/mL、(15.80±2.43)μg/L,差异均有统计学意义(P<0.05);经Pearson相关性分析结果显示,血清DPP-4与OC、PINP、β-CTX、BALP均呈正相关(P<0.05),UA、P、25(OH)D_(3)与OC、PINP、β-CTX、BALP均呈负相关(P<0.05)。结论绝经后骨质疏松患者血清DPP-4水平升高,UA、P、25(OH)D_(3)水平降低,且均与骨代谢指标具有明显相关性,临床上应予以密切关注。

Ru基负载型催化剂对2,2,4,4-四甲基-1,3-环丁二酮加氢效果的影响

以γ-Al_(2)O_(3)为载体、贵金属Ru为活性组分,制备了Ru基单金属催化剂Ru/Al_(2)O_(3),并以2,2,4,4-四甲基-1,3-环丁二酮(TMCB)为原料,在高压反应釜加氢反应评价装置上进行催化加氢合成2,2,4,4-四甲基-1,3-环丁二醇(CBDO)的工艺研究,并考察了相关工艺条件对加氢反应TMCB转化率和CBDO选择性的影响。实验结果表明,适宜反应条件为反应温度120℃、反应时间2 h、H_(2)压力4 MPa,在此条件下,TMCB的转化率为100%,CBDO的选择性为70.4%,顺反异构比为1.03。

4-氟-3-(三氟-磺酰基)苯磺酰胺的合成研究

Navitoclax(ATB-263)是一种具有抗癌活性的口服小分子Bcl-2抑制剂,也是潜在的硬皮症和老化疾病治疗药物。针对合成Navitoclax的关键中间体4-氟-3-(三氟-甲磺酰基)苯磺酰胺缺少大规模、高效、低成本制备方法的技术难题,文中以邻硝基苯胺为起始原料,经5步反应得到目标产物4-氟-3-(三氟-甲磺酰基)苯磺酰胺,总收率高达48%。此外,文中着重对三氟甲磺酰化反应和氟代反应进行了条件优化,考察了底物、氟代试剂和反应温度对上述反应的影响。该合成方法所涉及中间体和最终产物通过蒸馏和重结晶即可实现分离与纯化,无需柱层析。该合成方法反应条件温和,反应试剂经济易得,具有较强的工业化应用价值。

受阻胺光稳定剂3-苯基丙烯酸(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)酯的合成研究

以3-苯基丙烯酸甲酯、2,2,6,6-四甲基-4-羟基哌啶为原料,在溶剂和催化剂的作用下合成了3-苯基丙烯酸(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)酯。考察了反应时间、溶剂类型及用量、催化剂种类及用量、原料配比等对产品收率的影响。结果表明,优化工艺条件为:以钛酸四丁酯为催化剂,石油醚为溶剂,n(3-苯基丙烯酸甲酯)∶n(2,2,6,6-四甲基-4-羟基哌啶)∶n(石油醚)∶n(钛酸四丁酯)为1∶1.15∶2.47∶0.05,反应温度为120~125℃,反应时间8 h,此条件下产品收率达96.09%。

达罗他胺中间体2-氯-4(1 H-吡唑-3-基)苯甲腈的合成工艺

2-氯-4(1H-吡唑-3-基)苯甲腈是抗前列腺癌新药达罗他胺的重要中间体片段。本文以4-溴-2-氯苯甲腈和1-(2-四氢吡喃基)-1 H-吡唑-5-硼酸频哪酯为原料,经Suzuki偶联和水解脱保护两步反应,在50 g反应规模时,以大于95%的总收率和大于99%的纯度得到2-氯-4(1H-吡唑-3-基)苯甲腈。该反应原料安全易得,产物分离简单,反应收率和产物纯度高,特别是第一步Suzuki偶联反应母液可循环套用,节约了Pd催化剂和生产成本,适合工业化生产。

新型含酰胺基硫脲结构1,3,4-噻二唑衍生物的合成及其抗菌活性

酰基硫脲结构化合物具有多种生物活性。以噻二唑胺为原料,经卤代、肼解生成酰肼,再与不同取代的苯甲酰基异硫氰酸酯反应合成10个新型含酰胺基硫脲结构的1,3,4-噻二唑衍生物(9a~9j)。所有化合物的结构经IR、~1H NMR和HR-MS(ESI)表征。采用牛津杯法对其进行抗菌活性筛选,结果表明:9a~9j对哈氏弧菌活性存在不同程度的抑制作用,其中9d抗菌活性最好,抑菌圈直径为15.74±0.26 mm。

气相色谱法测定3-氟-4-吗啉基苯胺中吗啉的含量

采用气相色谱法测定3-氟-4-吗啉基苯胺中吗啉的含量。具体方法:色谱柱:以5%苯基,95%二甲基聚硅氧烷为固定相的毛细管柱;载气:氦气;流速:2 mL/min;柱温条件:起始柱温40℃,维持时间2 min,以11℃/min速率升温至120℃,以33℃/min速率升温至250℃,维持3 min;进样口温度:200℃;FID检测器温度:240℃;分流比:10∶1;进样量:1μL。经方法学验证,方法专属性强,准确度及灵敏度较高,可用于3-氟-4-吗啉基苯胺中吗啉的含量测定。

4-苯基-3-硫代氨基脲对氟离子的识别作用研究

利用紫外-可见吸收光谱探究了4-苯基-3-硫代氨基脲对F^(-),Cl^(-),Br^(-)及I^(-)的识别作用,实验结果证明,在这四种阴离子中,受体分子只对F^(-)的响应有较好选择性,并对络合常数及拟合系数进行了计算。根据在纯DMSO及其水溶液中的识别规律,得出受体分子与客体阴离子通过氢键作用方式相互结合。当F^(-)浓度为受体浓度10倍时,溶液颜色由无色迅速变为蓝绿色,因此可用该受体裸眼检测F^(-)的存在。

原位溶胶-凝胶法制备光固化3D打印大豆油基杂化材料及其性能分析

以2.7官能度大豆油多元醇(SBOP)与甲基丙烯酸乙酯二异氰酸酯(MOI)为原料,成功制备了2.7官能度可自由基光固化的大豆油基光敏树脂SBO-2.7A。将SBO-2.7A作为基体树脂,通过添加一定比例活性稀释剂丙烯酸羟乙酯(HEA),制备出了3D打印大豆油基光敏树脂。通过原位溶胶-凝胶法,将不同正硅酸乙酯(TEOS)添加量的大豆油基打印树脂配方进行3D打印成型,优选出最佳的酸性蒸汽后处理条件后,最终制备出具有机械性能提高的打印大豆油基材料。通过红外光谱仪、电子显微镜、哈克旋转流变仪、拉伸试验机等对3D打印树脂的黏度、光固化行为及其对3D打印样品的热力学性能、机械性能等的影响进行分析,结果表明,原位溶胶-凝胶法生成纳米SiO2使得3D打印制品拉伸性能、储能模量均得到提高,其中拉伸强度由起始的9.96 MPa增加到了14.14 MPa,提高了42%;储能模量由293 MPa提高至567 MPa,提高了93.5%。

4-氨基-1-羟基-2-氧-1,8-萘啶-3-甲酰胺类化合物抑制HIV整合酶链转移活性的主要微观结构因素探究

以25个4-氨基-1-羟基-2-氧-1,8-萘啶-3-甲酰胺类化合物为研究对象,利用遗传函数逼近法(GFA)构建了10个二维定量构效关系(2D-QSAR)模型,从中选取最优模型并检验其预测可靠性,并分析4-氨基-1-羟基-2-氧-1,8-萘啶-3-甲酰胺类化合物抑制HIV整合酶链转移活性的主要微观结构因素。结果表明,最优2D-QSAR模型的R^(2)=0.7776、Q^(2)=0.6421、r^(2)=0.87、(r^(2)-r′02)/r^(2)=0.01、k′=0.97、r^(2)_(m)=0.58,具有较高的稳定性和外部预测能力;热力学描述符AlogP、电拓扑状态描述符ES_Sum_sssN、ES_Sum_ssCH 2和空间描述符Shadow_nu是影响4-氨基-1-羟基-2-氧-1,8-萘啶-3-甲酰胺类化合物抑制HIV整合酶链转移活性的主要微观结构因素,其中Shadow_nu是最重要的微观结构因素。

3-((4,6-二甲基-2-嘧啶基)硫代)-丙酸和菲咯啉三元稀土配合物的晶体结构和发光性能

制备了以3-((4,6-二甲基-2-嘧啶基)硫代)-丙酸(HL)和菲咯啉(Phen)为配体的2个三元稀土配合物[Eu(L)_(3)(Phen)]_(2)·2H_(2)O(1)和[Tb(L)_(3)(Phen)]_(2)·2H_(2)O(2),并对其结构进行了表征。单晶X射线衍射分析表明它们是同构的。2个稀土离子(Ln)由4个羧酸配体桥接,形成二聚体排列。其余2个羧酸配体和Phen以双齿螯合方式与Ln配位。Ln的配位数为9,具有扭曲的单端方形反棱柱配位多面体构型。固态光致发光测试表明,这2种配合物都显示了金属中心的特征发射带。

TPPU通过抑制p38 MAPK/NF-κB p65信号通路对阿尔茨海默病细胞模型的抗神经炎症作用

目的在Aβ25-35诱导的阿尔茨海默病(AD)小胶质细胞(BV2细胞)模型中,采用对BV2细胞进行干预,探讨1-三氟甲氧基苯基-3-(1-丙酰哌啶-4-基)脲(TPPU),TPPU是否具有抗神经炎症作用及其可能的抗炎机制。方法利用Aβ25-35作用BV2细胞构建AD细胞模型,CCK8法分别检测不同浓度Aβ25-35和TPPU处理对BV2细胞活性的影响,最终选择20μM Aβ25-35诱导BV2细胞48 h作为造模组,0.1μM TPPU预处理BV2细胞3h,20μM Aβ25-35诱导BV2细胞48 h作为治疗组进行后续实验。利用ELISA法检测丙二醛(MDA)含量和超氧化物歧化酶(SOD)活性,倒置荧光显微镜检测活性氧(ROS)产生,real-time PCR检测小胶质细胞M1表型促炎因子肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素-1β(IL-1β)基因mRNA表达水平和检测M2表型抗炎因子IL-10及标志物Arg1基因mRNA表达水平。通过Western blot法检测细胞中炎症因子TNF-α蛋白及p38 MAPK/NF-κB p65信号通路相关蛋白表达水平。结果与对照组相比,模型组BV2细胞活力降低(P<0.05),ROS显著升高(P<0.05),MDA含量显著增多(P<0.05),SOD活性显著下降(P<0.05),TNF mRNA、IL-1βmRNA表达水平明显上调(P<0.05),IL-10 mRNA、Arg1 mRNA表达水平明显下调(P<0.05),TNF-α蛋白及p-p38 MAPK、p-NF-κB p65蛋白表达明显上调(P<0.05)。与模型组相比,经TPPU预处理后,BV2细胞活力明显升高(P<0.05),ROS显著降低(P<0.05),MDA含量显著下降(P<0.05),SOD活性显著提高(P<0.05),TNF mRNA、IL-1βmRNA表达水平明显下调(P<0.05),IL-10 mRNA、Arg1 mRNA表达水平明显上调(P<0.05),TNF-α蛋白及p-p38 MAPK、p-NF-κB p65蛋白表达明显下调(P<0.05)。结论TPPU抑制Aβ25-35诱导的BV2细胞炎症反应,促进BV2细胞由M1表型向M2表型极化,其机制可能与抑制p38MAPK/NF-κB p65信号通路激活有关。

1-[5-(1,3-二氧-4,5,6,7-四氢-1H-异吲哚-2-基)苯基]-3-取代脲衍生物的合成与除草活性研究

为了寻找高效低毒的原卟啉原氧化酶抑制剂(protox)类除草剂,设计并合成了一系列1-[5-(1,3-二氧-4,5,6,7-四氢-1H-异吲哚-2-基)苯基]-3-取代脲类衍生物4a～4d和5a～5g.化合物4a～4d经异氰酸酯法合成,收率、纯度高;化合物5a～5g利用固体光气一锅法合成,反应时间短.所得化合物结构经1HNMR,IR,质谱和元素分析表征.初步生物活性测试表明:化合物4c,5a,5b,5c在有效成分75g/hm2剂量下对苘麻、马刺苋、凹头苋等双子叶杂草表现出90%以上的防效.

4-(4-氯苯基)-3-甲基-2,4-二氧代丁酸乙酯的合成

对氯苯丙酮经烯胺化得4-[(Z)-1-(4-氯苯基)丙烯基]吗啉,再与草酰氯单乙酯缩合得利莫那班合成中间体4-(4-氯苯基)-3-甲基-2,4-二氧代丁酸乙酯,纯度91%,粗收率66%。

R,S-1-(2-甲氧基苯基)-4-[3-(萘-1-氧基)-2-羟基丙基]哌嗪在大鼠血浆中代谢产物的研究

目的研究R,S-1-(2-甲氧基苯基)-4-[3-(萘-1-氧基)-2-羟基丙基]哌嗪(naftopidil,NAF)在大鼠血浆中的代谢产物。方法用LC/MS法对大鼠口服NAF后的血浆样品进行分析,根据检测到的代谢产物与原形药的质谱行为及类似结构化合物的代谢规律,推测可能的代谢产物。合成对照品,通过比较代谢产物和合成对照品的色谱和质谱行为,对I相代谢物予以确认。通过质谱信息及酶水解的方法间接鉴定II相代谢物。结果大鼠血浆中发现I相代谢物:R,S-1-(2-羟基苯基)-4-[3-(萘-1-氧基)-2-羟基丙基]哌嗪(DMN)、R,S-1-(2-甲氧基-4-羟基苯基)-4-[3-(萘-1-氧基)-2-羟基丙基]哌嗪(PHN),R,S-1-(2-甲氧基苯基)-4-[3-(4-羟基萘-1-氧基)-2-羟基丙基]哌嗪(NHN)及II相代谢物:NAF和NHN与β-D-葡糖醛酸形成的结合物。结论NAF在大鼠血浆中的主要代谢途径是苯环、萘环羟基化和苯环邻位甲氧基的脱甲基化。此外,萘羟化代谢物和原形药与内源性分子β-D-葡糖醛酸形成结合物也是原形药的代谢方式之一。