6-氟-4-羟基-3-氧代-3,4-二氢喹喔啉-1(2 H)-羧酸叔丁酯的合成、晶体结构及抗肿瘤活性研究

喹喔啉类化合物由于具有显著的生物活性而被广泛应用于医药、化工领域,特别是抗癌药物研发领域。本文通过四步反应法首次合成了6-氟-4-羟基-3-氧代-3,4-二氢喹喔啉-1(2 H)-羧酸叔丁酯,经溶液结晶法获得其单晶体。晶体学分析表明,该化合物属单斜晶系,空间群C2/c,晶胞常数a=1.28663(10)nm,b=2.25249(17)nm,c=1.01564(7)nm,Z=8,ρ_(c)=1.359 g·cm^(-3),R=0.0538,R_(w)=0.1406。在B3LYP/6-311+G(2d,p)模式下使用密度泛函理论(DFT)计算了该化合物的最佳结构,与X射线单晶衍射确定的晶体结构基本一致。抗肿瘤活性研究表明其有良好的抗肿瘤作用。此外,通过DFT计算了分子的静电势和前沿分子轨道。

可见光下g-C_(3)N_(4)催化诱导C(sp^(2))-H芳基化喹喔啉-2(1H)-酮

建立了一种有效且简单的可见光诱导的g-C_(3)N_(4)催化的喹喔啉-2(1H)-酮的芳基化反应。该反应以乙腈为溶剂,K_(2)S_(2)O_(8)为氧化剂,具有反应条件温和、环境友好和官能团耐受性好等优点。该策略提供了一种简单的操作方法,可以获得各种中等到良好产率的3-苯基喹喔啉-2(1H)-酮化合物,最高产率达77%。

1,4-二氧喹喔啉甲醛双腙的合成及除草活性研究

用1,4-二氧-2-喹喔啉甲醛、水杨醛、甲醛、乙醛、丙酮、丁烯醛、环戊酮和环己酮与水合肼反应制备了8种中间体单腙,再用这些单腙与1,4-二氧-2-喹喔啉甲醛反应合成了8种双腙新化合物,并进行了表征。对这些新化合物对油菜和稗草进行了除草活性研究。研究结果表明1,4-二氧喹喔啉-2-甲醛-水杨醛双腙和1,4-二氧喹喔啉-2-甲醛-丙酮双腙表现较明显的活性,在500mg/L浓度时对稗草的株防效分别为51 3%和55 0%;对油菜株防效较弱,分别只有33 5%和17 5%。

1,4-二氧喹喔啉-2-甲醛酰腙的合成和除草活性研究

用取代脂肪酸酯、取代苯甲酸酯和二酸酐与水合肼反应制备了13种中间体酰肼。所得酰肼与1,4 二氧喹喔啉 2 甲醛反应合成了13种新化合物1,4 二氧喹喔啉 2 甲醛酰腙。用元素分析、MS、IR和1HNMR对这些酰腙的结构进行了表征,并且用这些化合物对稗草和油菜进行了除草活性研究。研究结果显示,化合物在质量浓度为250mg/L时株防效大都在20%以下,质量浓度为500mg/L时株防效才会达到20%～30%。1,4 二氧喹喔啉 2 甲醛 γ 羟基丁酰腙在质量浓度为500mg/L时对白菜和稗草的株防效分别达到74%和56%。

N,N′-二氧喹喔啉甲醛衍生物的合成及促家禽生长活性研究

用γ-丁内酯、水杨酸酯、二酸酐与水合肼反应制备了5种酰肼中间体;用醛酮与水合肼反应制备了4种单腙;用氨基脲类、芳香胺类和上述酰肼、单腙与N,N'-二氧喹喔啉-2-甲醛反应合成了15种衍生物用元素分析、MS、IR和HNMR对这些新衍生物的结构进行了表征,并且用这些新衍生物对鸡进行了促生长活性研究。研究结果显示5种新衍生物具有明显的促鸡生长作用,相对增重率在25%以上。

1,4—二氧喹喔啉—2—甲醛席夫碱的合成与促鸡生长活性研究

用水杨醛、1,4—二氧喹喔啉—2—甲醛与邻苯二胺反应制备了二种单席夫碱中间体,用2种中间体、8种取代芳香胺与1,4—二氧喹喔啉—2—甲醛反应合成了10种新席夫碱。用元素分析法、MS法(质谱法)、IR法(红外吸收光谱分析法)和1HNMR法(核磁共振氢谱法)对这些新席夫碱的结构进行了表征。用这些新席夫碱对鸡进行了促生长活性实验,实验结果显示了苯胺、对—氯苯胺和对—乙酰胺基苯胺的席夫碱有明显促进鸡生长的作用,相对增重率在30%以上。

水相中Cu^(2+)/脯氨酸锂微波辅助合成吡咯[1,2-a]喹喔啉衍生物的研究

建立了一种简单实用、经济高效的以2-碘芳胺与吡咯甲醛为原料,氯化铜为催化剂,脯氨酸锂为配体,100℃条件下水相中一锅法合成吡咯[1,2-a]喹喔啉衍生物的微波催化体系,一系列的吡咯[1,2-a]喹喔啉衍生物被较好地合成出来,最高产率可达到81%。

精喹禾灵中间体6-氯-2-喹喔啉醇的合成

综述了 6-氯-2-喹喔啉醇的合成方法以及国内外研究动态和进展 ,参考文献 2 0篇。 6-氯-2-喹喔啉醇是一种重要的有机化工原料 ,是合成新型高效除草剂精喹禾灵原药的重要中间体 ,其合成一般通过 6-氯-2-喹喔啉醇 4 氧化物的选择性还原来制取。

1,3-偶极环加成合成双-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑啉衍生物

用2-苯基-1,2,3-三唑基-4-甲醛(1)或喹喔啉基-2-甲醛(2)与乙二胺缩合成双席夫碱3或4,然后与α-氯代肟在三乙胺条件下发生1,3-偶极环加成得到双-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑啉衍生物6a～6f或7a～7f.目标化合物的结构经元素分析,IR,1HN MR和MS确认.

脱二氧乙酰甲喹及N4-脱一氧乙酰甲喹的合成及结构表征

乙酰甲喹属于喹喔啉-N,N-二氧化物类兽药,有研究认定3-甲基-2-乙酰基-喹喔啉是乙酰甲喹的残留标示物。N4-脱一氧乙酰甲喹则被认为是乙酰甲喹在大鼠、鸡及猪肝微粒体中的主要代谢产物。为给乙酰甲喹代谢产物及代谢机制的深入研究提供理论依据,本研究采用Na2S2O4还原乙酰甲喹,合成3-甲基-2-乙酰基-喹喔啉和N4-脱一氧乙酰甲喹,经质谱、红外及1 H核磁等光谱技术对二者的化学结构进行了确证,为乙酰甲喹代谢产物及代谢机制的深入研究提供了理论依据。

薄层扫描法测定N4-脱一氧乙酰甲喹及脱二氧乙酰甲喹含量

采用薄层扫描法同时测定N4-脱一氧乙酰甲喹及3-甲基-2-乙酰基-喹喔啉(脱二氧乙酰甲喹)的含量。试验采用甲醇为溶剂对N4-脱一氧乙酰甲喹及脱二氧乙酰甲喹进行溶解,以石油醚-乙酸乙酯(6∶1)为展开剂上行展开;以瑞士卡玛IV型扫描仪,采用单波长吸收扫描法,λ=254 nm。结果表明:以扫描所得峰面积积分计算,N4-脱一氧乙酰甲喹及脱二氧乙酰甲喹的线性范围均为0.092～0.736μg(r≥0.985)。该方法适用于大规模样品中N4-脱一氧乙酰甲喹及脱二氧乙酰甲喹含量初筛。

噁二唑并[5,4-d][1,5]苯并硫氮杂衍生物的合成、表征及晶体结构

以1,5-苯并硫氮杂(1a～1o)为原料,在三乙胺作用下与α-氯代喹喔啉-2-甲醛肟(2)发生1,3-偶极环加成反应得到一系列噁二唑并[5,4-d][1,5]苯并硫氮杂衍生物3a～3o.产物的结构经元素分析、IR和1H NMR确认.并用X射线衍射法测定了化合物3a的晶体结构.化合物3a属三斜晶系,空间群P-1,晶胞参数:a=0.97376(19)nm,b=1.0017(2)nm,c=1.3526(3)nm,α=78.50(3)°,β=84.30(3)°,γ=68.26(3)°,Mr=486.58,V=1.2005(4)nm3,Dc=1.346 Mg/m3,Z=2,F(000)=508.

二氮氧喹喔啉甲醛酰腙的分光光度法测定

室温下,二氮氧喹喔啉甲醛-γ-羟基丁酰腙()和二氮氧喹喔啉甲醛-水杨酰腙()分别在非水溶剂二甲亚砜(DMSO)中和KOH反应,转变成酰腙烯醇式负离子而显色。和的显色溶液分别在550nm和480nm波长处有最大吸收。从两种显色溶液的比色分析结果得到两个一元线性回归方程。酰腙的溶液:A=0.00225C-0.0080,r=0.999;浓度在7.500—300×10-4mg/mL范围符合比耳定律;酰腙的溶液:A=0.0563C-0.019,r=0.999;在1.00—30.0×10-3mg/mL的浓度范围符合比耳定律;此项研究为酰腙类化合物提供了一种较为方便的定量分析方法。

S-3(-三氟甲基)-6,7-双[4(-三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮下调STAT3信号通路抑制人结直肠癌细胞生长的作用研究

目的基于信号转导和转录活化因子3(STAT3)信号通路探讨三氟甲基化二氢喹喔啉酮类化合物S-3-(三氟甲基)-6,7-双[4-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(2o)对人结直肠癌细胞生长的抑制作用。方法采用MTT法检测三氟甲基化二氢喹喔啉酮类化合物2b、2e、2f、2g、2k、2l、2m、2o、2q(20μmo·L^(−1))作用48 h对人结直肠癌细胞DLD-1存活率的影响,检测化合物2o(0.5、1.0、2.0、5.0、7.5、10.0、12.5、15.0、17.5μmo·L^(−1))作用48 h对人结直肠癌细胞HCT116、RKO和DLD-1存活率的影响;克隆形成实验检测化合物2o(2.5、5.0、10.0μmo·L^(−1))对RKO、DLD-1、HCT116细胞增殖的影响;流式细胞术和Hoechst染色检测化合物2o对细胞凋亡的影响;细胞划痕实验检测化合物2o对DLD-1和RKO细胞迁移率的影响;Western blotting法检测化合物2o对RKO细胞p-STAT3、STAT3、骨髓白血病细胞分化蛋白(MCL)-1、生存素(Survivin)、B淋巴细胞瘤-2(Bcl-2)、Bcl-2相关X蛋白(Bax)蛋白表达水平的影响,检测化合物2o对白细胞介素-6(IL-6)刺激下p-STAT3、STAT3蛋白表达水平的影响。结果化合物2o对DLD-1细胞的杀伤能力较其他化合物强;化合物2o对HCT116、RKO和DLD-1细胞的半数抑制浓度(IC50)分别为(3.573±0.172)、(8.056±0.458)、(6.226±0.458)μmo·L^(−1)。与对照组比较,化合物2o明显降低了HCT116、RKO和DLD-1细胞的集落形成能力;显著降低DLD-1和RKO细胞迁移率(P<0.01、0.001);明显增加RKO、DLD-1细胞凋亡率;明显增加HCT116和RKO细胞核亮染比例;明显降低p-STAT3、MCL-1、Survivin、Bcl-2蛋白表达,明显升高Bax蛋白表达,对STAT3蛋白表达无明显影响。与对照组比较,IL-6刺激的模型组p-STAT3蛋白表达明显升高,STAT3蛋白表达无明显变化;与模型组比较,随着化合物2o浓度的升高,p-STAT3蛋白表达明显降低,STAT3蛋白表达无明显变化。结论化合物2o可能通过下调STAT3信号通路发挥抗人结直肠癌作用。

锡粉促进下喹喔啉酮类化合物的二氟甲基化反应研究

探索了在锡粉促进下,以溴二氟乙酸乙酯作为二氟亚甲基合成砌块,由喹喔啉-2(1H)-酮"一锅法"合成3-二氟亚甲基-3,4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮类衍生物。反应的最优条件为:78℃回流;喹喔啉-2(1H)-酮,溴二氟乙酸乙酯,锡粉的摩尔比为1:2:2.5,添加剂为三氟化硼乙醚(2倍当量),溶剂为四氢呋喃。该法为合成3-二氟亚甲基-3,4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮类化合物提供了一种新方法。

一种7-羟基四氢喹喔啉-6-甲醛衍生物对H2S的比色和荧光识别

本文利用1,4-二乙基-7-羟基四氢喹喔啉-6-甲醛与2-甲基苯并噻唑盐反应制备了荧光探针L,并对其结构进行了表征。实验结果表明,探针L在DMSO溶液中对H2S具有快速荧光“关-开”响应以及高选择性和较好的抗干扰能力,检测限为2.5×10^-6mol/L。在365nm紫外灯照射下,L的荧光颜色由无荧光变成黄绿色强荧光;此外,加入H2S后探针L的DMSO溶液颜色由蓝紫色变为无色,通过裸眼即可识别H2S。

N2对肺癌A549细胞的体外抗肿瘤活性及其机制研究

目的评价1-[4-(2-喹喔啉基)苯基]-5-(4-甲基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮(N2)的体外抗肿瘤活性并初步探讨其作用机制。方法将不同浓度的N2和阳性对照药物吉非替尼(gefitinib)作用于非小细胞肺癌A549细胞,溶剂二甲基亚砜(DMSO)作为阴性对照组,利用CCK-8法、形态学观察、DAPI染细胞核,Annexin V-FITC/PI双染、罗丹明123染色和PI单染等方法检测N2对A549细胞的增殖、凋亡、周期的影响。结果N2浓度为20μM时作用24h、48h、72h,抑制率分别为47.54%、75.80%、87.60%,高于吉非替尼的抑制率,差异具有显著性(P<0.05);IC50值分别为30.85μM、6.61μM、5.68μM,与吉非替尼26.64μM、11.93μM、7.18μM相比48h、72h作用更强,差异具有显著性(P<0.05)。DAPI染色、细胞凋亡、线粒体跨膜电位实验显示N2诱导了A549细胞的凋亡,并且随着药物浓度增加,细胞凋亡率逐渐增加。细胞周期实验发现,N2能够将A549细胞阻断在G1期。结论N2对非小细胞肺癌A549具有较高的抑制活性和较低的细胞毒性,属于浓度依赖型周期抑制药物,可通过阻断细胞周期、抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡起到显著的抗肿瘤作用,提示N2是一种较理想的新型抗肿瘤药物。

新型双席夫碱类化合物的合成及晶体结构

用2-苯基-1,2,3-三唑基-4-甲醛、喹喔啉基-2-甲醛和2-(4-溴苯基)-1,2,3-三唑基-4-甲醛为原料,在冰醋酸的条件下分别与二胺反应,合成了一系列新的双席夫碱5a～5d,6a～6d和7a～7d.目标化合物的结构经元素分析,IR,1HNMR,MS,X射线确证.同时测定了化合物6c的晶体结构.其属于单斜晶系,C2/c空间群,晶胞参数a=1.7670(4)nm,b=0.48001(10)nm,c=1.1751(2)nm,α=90.00°,β=94.42(3)°,γ=90.00°,V=0.9937(4)nm3,Dc=1.399g/cm3,Z=2,F(000)=436,μ=0.089mm-1,R=0.0413,wR=0.1067.初步生物活性筛选结果表明,目标化合物6b在Vero细胞上有抗疱疹病毒I型活性.

补阳还五汤中生物碱类化合物的分离与结构鉴定

目的研究补阳还五汤的抗血栓有效部位及其活性成分.方法用多种色谱、核磁共振波谱和单晶X-衍射方法对补阳还五汤水煎液的生物碱类化合物进行了系统的分离和结构鉴定.结果分离并鉴定了4个生物碱类化合物,分别为N-(3′-马来酰亚胺)-5-羟甲基-2-吡咯甲醛(Ⅰ)、4-氨甲酰基-2-吡咯甲酸(Ⅱ)、N-(1′-D-去氧木糖醇基)-6,7-二甲基-1,4-二氢-2,3-喹喔啉二酮(Ⅲ)及2,3,4,9-四氢-1H-吡啶骈[3,4-b]吲哚-3-羧酸(Ⅳ).结论以上化合物均首次从补阳还五汤中分离得到且化合物Ⅰ～Ⅲ为新化合物.

大蒜硫化物对油炸鸡胸肉中MeIQx的抑制机制

为探究二烯丙基二硫(diallyl disulfide,DAD)和二丙基二硫(diphenyl disulfide,DPD)对油炸鸡胸肉中2-氨基-3,8-二甲基咪唑并[4,5-f]喹喔啉(2-amino-3,8-dimethylimidazo[4,5-f]quinoxaline,Me IQx)形成的影响和抑制机制,本实验对添加DAD和DPD的无油和含油鸡胸肉及模拟体系中MeIQx、羰基价、MeIQx的中间体及前体变化进行分析。结果表明:油炸鸡胸肉中Me IQx含量较焙烤鸡胸肉中Me IQx含量显著提高(从10.9 ng/g增加至56.4 ng/g),DAD和DPD对MeIQx的抑制率明显提高,从无抑制分别提高至57.4%(DAD)和67.1%(DPD),并在模拟体系中得到验证。DAD和DPD的添加显著减缓体系中羰基价的上升速率和前体的消耗速率。添加DAD可降低甲醛的形成量,DPD则对3种MeIQx中间体的形成均有显著的抑制作用(P<0.05)。可推测大蒜硫化物可能是通过减少油脂氧化所产生的羰基,从而减弱其对MeIQx前体经Strecker降解产生中间体的催化作用,实现抑制MeIQx的形成。