1-[8-甲氧基-4-[(2-甲基苯基)氨基]-3-喹啉基]-1-丁酮的合成

从商品原料丁酰乙酸乙酯经缩合和胺化直接得 2 -丁酰基 - 3- [(2 -甲氧基苯 )氨基 ]丙烯酸乙酯 ,再经分子内环化、氯化芳构化和胺化 ,得到 1- [8-甲氧基 - 4 - [(2 -甲基苯基 )氨基 ]- 3-喹啉基 ]- 1-丁酮 (SK& F 96 0 6 7)。总收率2 9.7%。

（-）反式-4R（4-氟苯基）-3S-羟甲基-1-甲基哌啶的合成

亚磷酸三乙酯与氯乙酸乙酯进行缩合、重排、脱氯乙烷合成磷酸酯，再与对氟苯甲醛经Knoevenagel反应合成肉桂酸酯，肉桂酸酯与丙二酸二乙酯胺解合成的N-甲胺基羰基乙酸乙酯环合得到哌啶二酮，环化物用硼氢化钾复合还原剂还原得混旋帕罗醇，混旋体进行手性拆分得（4R，3S）-4-氟苯基-3-羟甲基-1-甲基哌啶目标物。选择car1#、cat2#、cat3#为各步催化剂，反应收率分别为89．1％，96．3％，86．5％，76．3％，87．2％，43．7％，总收率24．3％，比旋光度-36—38°，纯度大于99％。

厄他培南钠的合成研究

以(2S,4S)-2-[(3-羟基羰基)苯基]-氨基甲酰基吡咯烷-4-基巯醇(1)与(4R,5S,6S,8R)-3-[(二苯氧膦酰)氧]-6-(1-羟乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸-(4-硝基苯基)甲酯(2)为原料,经缩合、脱保护、树脂纯化制备了公斤级厄他培南钠(4)的。总收率61.5%,纯度99.4%。

爱维莫潘关键中间体的合成

目的研究爱维莫潘关键中间体2-[(S)-2-{[(3R,4R)-4-(3-羟基苯基)-3,4-二甲基哌啶基]甲基}-3-苯基丙酰氨基]乙酸乙酯的合成工艺。方法以(3R,4R)-3-(3,4-二甲基-4-哌啶基)苯酚为起始原料,经加成、缩合、水解、酰化得到目标产物。结果经4步合成了目标产物,总收率为27%,目标化合物结构经1H-NMR确证。结论本合成方法原料易得,反应条件温和,适合大规模制备。

高分辨液质联用技术推定泊马度胺胶囊有关物质

目的:采用高分辨液质联用技术快速分析和推定泊马度胺胶囊中的降解产物。方法:采用Agilent ZORBAX SB-CN色谱柱(150 mm×4.6 mm,5 mm),以质谱兼容性0.1%甲酸水溶液-甲醇为流动相,梯度洗脱,流速1.0 m L·min^(-1),检测波长为240 nm,对泊马度胺胶囊经酸、碱、高温、氧化及光照破坏产生的有关物质进行分离。通过电喷雾正离子化四极杆-飞行时间质谱(Q-TOF/MS)测定各有关物质的精确分子质量及分子式,再根据二级质谱(MS/MS)碎裂信息推定未知降解产物结构;喷雾电压3.5 k V,雾化器流量11 L·min^(-1),去溶剂气温度350℃,离子源气压310 k Pa,驱簇电压120 V,MS扫描范围m/z 100~1 000,MS/MS扫描范围m/z 50~800,MS/MS碰撞能量10~20 e V。结果:建立的HPLC分析方法下各有关物质与主成分分离良好,在强制降解供试品溶液中共检测到14个主要有关物质,经液质初步分析推定了它们的结构分别为泊马度胺的水解产物(有关物质1、2、3、7和8),3-氨基-1,2-苯二甲酸(有关物质4),2-硝基-6-[[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]羰基]-苯甲酸(有关物质5),2-亚硝基-6-[[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]羰基]-苯甲酸(有关物质6),N′-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代-4-异二氢吲哚]-乙酰肼(有关物质9),泊马度胺羟基化产物(有关物质10和12),3-硝基-N-(2,6-二氧-3-哌啶基)苯邻二甲酰亚胺(有关物质11),3-甲基氨基-N-(2,6-二氧-3-哌啶基)苯邻二甲酰亚胺(有关物质13),泊马度胺的羟基化二聚体产物(有关物质14)。结论:新建立的液质联用方法适用于泊马度胺胶囊中有关物质的检查,为泊马度胺制剂质量控制和工艺优化提供重要参考。