气相色谱质谱法测定橡胶制品中的2,2′-亚甲基双-(4-甲基-6-叔丁基苯酚)

建立2,2′-亚甲基双-(4-甲基-6-叔丁基苯酚),即抗氧剂2246,在橡胶制品中的气相色谱质谱法。样品用二氯甲烷∶正己烷(1∶1)超声萃取,气相色谱质谱检测。结果表明,抗氧剂2246的质量浓度在1~50 mg/L范围内与峰面积的线性相关系数为0.9993,方法检出限为14 mg/kg,平均加标回收率为97%~113%,相对标准偏差为2%~3%。该方法分析时间短、精密度好,适用于橡胶制品中抗氧剂2246的快速检测。

2,4-双(辛基硫亚甲基)-6-甲基苯酚的合成

以邻甲酚、正辛硫醇和多聚甲醛为原料,以六次甲基四胺为催化剂、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂,在氮气气氛中采用一步法合成了2,4-双(辛基硫亚甲基)-6-甲基苯酚。采用4因素3水平正交实验研究了原料配比、反应时间、反应温度和催化剂用量等因素对合成反应的影响,并通过单因素实验得到了最佳反应条件,即邻甲酚75 mmol、n(邻甲酚):n(正辛硫醇):n(多聚甲醛)=1.00:2.10:4.20、催化剂用量7mmol、DMF 22mL、反应温度110℃、反应时间9h;在此条件下,2,4-双(辛基硫亚甲基)-6-甲基苯酚收率为93.46%。产品经IR表征和元素分析确证为目标化合物。

新型抗氧剂2,4-二(正辛基硫亚甲基)-6-甲基苯酚的合成

研究了以邻甲酚、正辛硫醇、多聚甲醛为原料,二甲胺乙醇溶液为催化剂,DMF为溶剂,合成2,4-二(正辛基硫亚甲基)-6-甲基苯酚的方法。考察了投料比、催化剂用量、反应时间对反应产率的影响。结果表明,当邻甲酚、正辛硫醇、多聚甲醛的摩尔比为1∶2.20∶4.20,催化剂用量占反应物总质量的4.79%,回流反应8 h时,2,4-二(正辛基硫亚甲基)-6-甲基苯酚的收率达到90%。用红外光谱和核磁共振氢谱对产品结构进行了表征。

2,2'-亚甲基-双(4,6-二叔丁基苯酚)制备及表征

以2,4-二叔丁基苯酚和甲醛为原料,通过乳液缩聚的方法合成2,2'-亚甲基-双(4,6-二叔丁基苯酚)。采用单因素实验设计方法,分别研究甲醛用量、甲醛加入方式、催化剂用量、乳化剂用量、反应时间、反应温度对产物理论转化率的影响,确定其最优的合成工艺条件为2,4-二叔丁基苯酚0.05 mol,去离子水50 mL,甲醛7mL,乳化剂0.2 g(0.000 87 mol),硫酸0.25 mL,温度70℃,氮气保护,强力搅拌作用,此时产率达98%、纯度达97%。通过红外吸收光谱、核磁共振谱、示差扫描量热分析和热失重分析等对合成产物进行结构和物性参数分析和测定。结果表明:该工艺条件下得到的产物为2,2'-亚甲基-双(4,6-二叔丁基苯酚),IR谱图上2 957、3532、1 394、1 362 cm-1处为其特征官能团吸收峰,1H-NMR或13C-NMR在3.979 6或29.042 5～34.775 1的化学位移峰表明,甲醛与酚成功缩合,实现桥联;通过DSC和TG测得,产物的熔点和分解温度分别为150℃和202.47℃,与目标产物一致。

4,4'-亚甲基双(2,6-二叔丁基苯酚)的合成

研究了以2,6-二叔丁基苯酚为主要原料,与甲醛反应,在一定的条件下,合成4,4'-亚甲基双(2,6-二叔丁基苯酚)的方法。考察了投料比、溶剂的浓度、催化剂等因素对反应的影响。结果表明,在以氢氧化钠为催化剂的条件下,当乙醛与2,6-二叔丁基苯酚的摩尔比约为0.55,催化剂的量为0.5g左右,乙醇水溶液的深度为75%时,反应3小时左右所得产品的产率最高。对精制后的产品用红外光谱分析进行表征。

2,2’-亚甲基双(4-甲基-6-α-甲基苄基苯酚)的合成与性能评价

以单苯乙烯化对甲酚（单酚）为底物，与35％-37％的甲醛水溶液在酸催化的条件下进行反应，合成了一种酚羟基邻位取代具有活泼α-H原子的双酚类抗氧剂2，2’-亚甲基双（4-甲基-6-α-甲基苄基苯酚）。最佳工艺条件：n（单酚）：n（甲醛）=1：3，80℃回流反应5h，产率85％。测定加抗氧剂的润滑油油样的过氧化值（POV）表明，合成双酚抗氧剂具有比抗氧剂2246更好的抗氧性。

2,2'-亚甲基双(4,6-二叔丁基苯基)磷酰氯的合成与表征

以2,2'-亚甲基双(4,6-二叔丁基苯)酚为原料,三乙胺作为溶剂与缚酸剂,合成聚丙烯成核剂2,2'-亚甲基双(4,6-二叔丁基苯基)磷酰钠(NA-11)的中间体2,2'-亚甲基双(4,6-二叔丁基苯基)磷酰氯。主要讨论了反应条件、三氯氧磷(POCl3)的滴加温度、反应温度、以及反应时间对收率的影响。结果表明:当POCl3滴加温度为5℃、反应温度为40℃、反应2 h下收率为85.16%,产品质量较好。重结晶溶剂选择乙腈。对产物进行了IR、TGA、1H NMR与MS表征。结果表明:产物结构与2,2'-亚甲基双(4,6-二叔丁基苯基)磷酰氯相一致。

新化合物(Z)-7-氟-6-甲基-3(哌嗪-1-亚甲基)硫色满-4-酮体外抗肿瘤作用

目的:研究(Z)-7-氟-6-甲基-3(哌嗪-1-亚甲基)硫色满-4-酮(FMTK)对人宫颈癌HeLa细胞系,肺癌A549细胞系,肝细胞癌HepG2细胞系,低分化胃腺癌BGC-823细胞系的抗肿瘤活性,为深入研究FMTK抗肿瘤作用提供实验依据。方法:4种肿瘤细胞培养于含有不同浓度的FMTK培养液中,实验设受试药物组、阴性对照组、阳性对照组、空白对照组、溶剂对照组,采用四甲基偶氮唑蓝微量酶比色法(MTT法)检测FMTK对以上4种肿瘤细胞增殖的影响;采用大鼠小肠隐窝上皮细胞IEC-6检测FMTK对正常细胞的毒性。结果:通过检测以上细胞的增殖情况,得出FMTK半数抑制浓度(IC_(50))如下:HeLa(80.09±1.48μg·ml^(-1)),BGC-823(55.87±1.14μg·ml^(-1)),HePG2(35.06±2.68μg·ml^(-1)),FMTK对A549几乎没有抑制作用。FMTK对人宫颈癌HeLa细胞系,肝细胞癌HepG2细胞系,低分化胃腺癌BGC-823细胞系抑制作用随着剂量和时间的增加而增高,与阴性对照组相比,差异有统计学意义(P<0.05);FMTK对大鼠小肠隐窝上皮细胞IEC-6没有抑制作用。结论:FMTK具有体外抗肿瘤活性,对正常细胞IEC-6无毒性。

顺-6-氟-3-氯代亚甲基-硫色满-4-酮的体内抗肿瘤活性研究

目的探讨顺-6-氟-3-氯代亚甲基-硫色满-4-酮(CMFT)的急性毒性及体内抗肿瘤活性。方法考察CMFT的急性毒性,建立移植性肿瘤模型,通过灌胃和腹腔注射给药考察CMFT的体内抗肿瘤活性。结果 CMFT毒性较低,可显著抑制H22肝癌细胞小鼠皮下移植瘤的生长,并明显延长S180腹水瘤小鼠的存活时间。结论该化合物具有较高的体内抗肿瘤活性且毒性较低,值得对其进行深入研究。

二价金属离子对2,2′-亚甲基双(4,6-二叔丁基苯酚)粒度的影响

以2,4-二叔丁基苯酚和甲醛水溶液为主要原料,以质子酸为催化剂,在乳化剂存在下合成了2,2′-亚甲基双(4,6-二叔丁基苯酚),考察了二价金属离子对2,2′-亚甲基双(4,6-二叔丁基苯酚)粒度的影响。结果表明:在常见质子酸盐酸、硫酸和磷酸催化,不加钙离子时,产物粒径较小、易结块、流动性差;加入钙离子时,产物倾向于形成较大的颗粒,抽滤速率更快,生产效率得以提高,干燥后物料流动性更好,后续工序使用更为方便。

2,2'-亚甲基双(6-环己基-4-甲基苯酚)的水相合成研究

本文以自制的2-环己基对甲酚为原料,在酸性催化剂条件下,以水为溶剂,与甲醛水溶液缩合反应合成了抗氧剂2,2'-亚甲基双(6-环己基-4-甲基苯酚)又称抗氧剂ZKF。本工艺采用廉价的甲醛水溶液代替国内外多数工艺中采用的甲缩醛或多聚甲醛,并以水为溶剂代替了有机溶剂,水溶液可循环使用5次,实现了清洁生产并降低了产品成本。产品收率为90.2%,产品纯度99.3%。

(顺)-3-(氯代亚甲基)-6-氟-硫色满-4-酮抗肿瘤机理初步研究

目的研究(顺)-3-(氯代亚甲基)-6-氟-硫色满-4-酮((z)-3-(chloromethylene)-6-fluorothiochroman-4-one,CMFT)体外抗BGC-823肿瘤细胞机理。方法采用流式细胞仪检测BGC-823肿瘤细胞周期和凋亡。结论 CMFT能够抑制BGC-823细胞周期并诱导细胞发生凋亡。

GC法测定3-氯代亚甲基-6-氟-硫色满-4-酮中残留有机溶剂

建立3-氯代亚甲基-6-氟-硫色满-4-酮原料药中甲酸乙酯等残留溶剂的测定方法。采用气相色谱直接进样法,FID检测器,DB-624毛细管柱（30 m×0.45 mm×2.55μm）,应用程序升温,进样口温度180℃,检测器温度200℃,载气为N2,以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂,采用外标法定量。在此色谱条件下,4种残留溶剂均能得到较好的分离,空白对照无干扰,各溶剂质量浓度与峰面积具有良好的线性关系（r=0.9990～0.9994）,平均回收率为100.48%～118.22%。建立的方法简单、可靠、精确,可用于3-氯代亚甲基-6-氟-硫色满-4-酮原料药残留溶剂的测定。

(顺)-3-(氯代亚甲基)-6-甲基-硫色满-4-酮对SMMC-7721细胞抑制作用及对Bcl-2/Bax表达的影响

目的初步探讨(顺)-3-(氯代亚甲基)-6-甲基-硫色满-4-酮(CMMT)抗肿瘤作用机制。方法 MTT法检测CMMT对SMMC-7721细胞抑制率,RT-PCR法检测CMMT对Bcl-2、Bax、P53基因表达。结果 CMMT能够明显抑制SMMC-7721细胞的生长,p53,Bcl-2和Bax分别是对照组的(2.46±0.129),(1.39±0.08)和(0.36±0.049)倍。结论 CMMT对SMMC-7721细胞有较好的抑制作用,通过下调Bcl-2的表达和促进Bax,p53基因的表达来诱导细胞死亡。

5-甲氧基-2-[(E)-(6-甲基吡啶-2-亚氨基)甲基]苯酚的合成与表征

研究了以2-羟基-4-甲氧基苯甲醛和2-氨基-6-甲基吡啶为原料合成新型席夫碱化合物5-甲氧基-2-[(E)-(6-甲基吡啶-2-亚氨基)甲基]苯酚的方法。当2-羟基-4-甲氧基苯甲醛与2-氨基-6-甲基吡啶摩尔比为1∶1.6,反应时间为6 h,反应温度为75℃时,反应产率最高。采用元素分析、UV-Vis、IR、1H NMR、X-射线单晶衍射等方法进行结构表征。该化合物为单斜晶系,空间群P21/c,a=1.1886(3)nm,b=0.65948(16)nm,c=1.6897(4)nm,β=108.505(3)°,V=1.2560(5)nm3,Dc=1.281 g·cm-3,Z=4,F(000)=512,μ=0.087 mm-1,R1=0.0477,wR2=0.1342。通过π···π堆积和分子内氢键O2-H2···N1、C8-H8A···N2形成较稳定的晶体结构,并具有蓝色荧光。

2,6-二甲基-4-亚硝基苯酚的合成研究

以2,6-二甲基苯酚为基本结构单元,对橡胶助剂中间体2,6-二甲基-4-亚硝基苯酚进行合成研究。结果表明,最佳反应条件为:亚硝酸钠水溶液滴加时间2h,保温反应时间2h,反应温度20℃,反应原料摩尔比n(2,6-二甲酚)∶n(浓硫酸)∶n(亚硝酸钠)=1∶1.2∶1.2。该条件下,产物收率达到了92.3%,熔点167℃~170℃。

2-(2-羟基-5-甲基-3-叔丁基苯甲基)-4-甲基-6-叔丁基苯基乙酸酯的合成

以抗氧剂2246和乙酰氯为原料，进行单酚羟基酯化反应，合成了2-（2-羟基-5-甲基-3-叔丁基苯甲基）-4-甲基6叔丁基苯基乙酸酯（简称抗氧剂2246单乙酸酯），作为传统抗氧剂2246的更新换代产品。合成抗氧剂2246单乙酸酯的最佳工艺条件是：n（抗氧剂2246）：n（乙酰氯）：n（三乙胺）=1．00：1．15：1．20，反应温度73～77℃、反应时间4h，合成抗氧剂2246单乙酸酯的原料转化率99．0％，产物选择性98．5％，收率97．0％，产物质量分数99．2％，熔点i01．3～102．5℃。产物结构经IR、1HNMR进行了确证。

聚二(2-甲基-4-羟基-5-叔丁基苯)硫醚的合成

介绍了四步法合成聚二(2 甲基 4 羟基 5 叔丁基苯)硫醚:①以异丁烯和间甲酚为原料,以浓硫酸为催化剂合成3 甲基 6 叔丁基苯酚,并将剩余釜底液继续与间甲酚反应使3 甲基 6 叔丁基苯酚的收率接近100%;②硫磺与氯气反应合成二氯化硫,收率80%以上;③3 甲基 6 叔丁基苯酚与二氯化硫发生缩合反应生成二(2 甲基 4 羟基 5 叔丁基苯)硫醚,采用加入辅助溶剂法收率达到92%;④二(2 甲基 4 羟基 5 叔丁基苯)硫醚同氧气发生氧化偶联反应合成聚二(2 甲基 4 羟基 5 叔丁基苯)硫醚。氧化偶联反应的最佳条件:n〔二(2 甲基 4 羟基 5 叔丁基苯)硫醚〕/n(氧气)=2 5～3 0,n(氯化亚铜)∶n〔二(2 甲基 4 羟基 5 叔丁基苯)硫醚〕=1∶140,n(氯化亚铜)∶n(四甲基乙二胺)=1∶1 3的铜 胺络合物为催化剂,温度50℃,压力0 2MPa,反应时间2～3h,然后减压蒸出溶剂,最后得到淡黄色的聚二(2 甲基 4 羟基 5 叔丁基苯)硫醚,收率>99%。

2-氨基-6甲基-4-丙基-4H-[1，2，4]三氮唑-[1，5-a]嘧啶-5-酮的合成

MMA经溴化加成、醚化、催化裂化制得双甲醋；单氰胺与二硫化碳在碱性条件下缩合、甲基化制备二氰醋，后与正丙胺缩合再与水合肼环合，丙三唑与苯甲醛醛缩；醛缩物在缚酸剂下与双甲醋催化闭环生成环合物。再在盐酸中水解去醛基得三唑嘧啶酮成品。分别选择car1#、cat2#为裂解和闭环催化剂，反应收率分别达91．59％，91．98％，91．1％，86．6％，69．7％，总收率46．32％，产品纯度99．53％。

(顺)-3-(氯代亚甲基)-6-甲基-硫色满-4-酮的体外抗肿瘤活性研究

以生长抑制率为指标,采用改良的MTT法检测新合成的(顺)-3-(氯代亚甲基)-6-甲基-硫色满-4-酮(CMMT)对12株人源肿瘤细胞系(A549,SGC-7901,BGC-823,U937,K562,Hela,MCF-7,HEPG-2,A375,LS174T,HT1080,C4-2B)增殖的影响.CMMT对12种细胞的半数抑制浓度(IC50)在0.41～6.05μg·mL-1之间.与同浓度的顺铂(CDDP)相比,其抗肿瘤活性明显占优.CMMT能够明显抑制肿瘤细胞的生长,具有极高的抗肿瘤活性,研究结果为深入研究该类药物的体内抗肿瘤作用提供了有力的实验数据.