水相中钯催化4-氟苯硼酸与2-溴吡啶的Suzuki偶联反应

以Pd2(dba)3作为催化剂,对2-溴吡啶和4-氟苯硼酸进行了Suzuki偶联反应,合成了相应的偶联产物2-(4-氟苯基)吡啶,并利用单因素法考查了反应中所用的碱、溶剂、相转移催化剂等因素对反应的影响,探索其最佳反应条件。最佳反应条件是碱为KOH,溶剂为水,相转移催化剂为十六烷基三甲基溴化铵。

2,3-二氟-4-羟基苯硼酸的合成

本文以邻二氟苯为原料,利用其定位效应,通过与丁基锂、硼酸三甲酯直接作用得到2,3-二氟苯硼酸,再通过与H2O2反应得到2,3-二氟苯酚。以所合成的2,3-二氟苯酚为原料,通过叔丁基二甲基氯硅烷保护酚羟基,再在低温下与丁基锂、硼酸三甲酯等作用得到2,3-二氟-4-羟基苯硼酸,5步反应总产率为83%。

4-(2-溴乙酰基)-3-氟苯硼酸的制备

4-溴-2-氟苯基氰经格氏反应得到4-溴-2-氟苯乙酮,先保护羰基,再经格氏反应和二羟硼基取代、溴代制得4-(2-溴乙酰基)-3-氟苯硼酸,总收率54%。

4-氯-2-氟-3-甲氧基苯硼酸的急性毒性研究

目的探讨4-氯-2-氟-3-甲氧基苯硼酸的急性经口毒性、急性经皮毒性、急性皮肤刺激和急性眼刺激性。方法按照《化学品测试方法》（国家环境保护总局，2004年）开展急性经口毒性试验、急性经皮毒性试验、急性皮肤刺激试验和急性眼刺激性试验。结果①急性经口毒性试验：雌性大鼠急性经口LD50为369mg／kg，95％可信区间为227-599mg／kg；雄性大鼠急性经口LD50为233mg／kg，95％可信区间为160399mg/kg。对死亡大鼠解剖见肺脏充血。②急性经皮毒性试验：大鼠急性经皮LD50〉2500mg／kg。③急性皮肤刺激试验：对大耳白兔染毒后各观察时点皮肤刺激反应总积分平均值和皮肤刺激反应时点最高积分均值均为0分。④急性眼刺激性试验：对大耳白兔眼刺激试验分级为5级。结论4-氯-2-氟-3-甲氧基苯硼酸对雌雄性大鼠急性经口毒性分别属“低毒”、“中毒”。靶器官可能是肺脏；对大鼠急性经皮毒性属“实际无毒”；对大耳白兔皮肤不产生刺激性，但可对眼睛产生中等刺激性。

LC-MS/MS测定大鼠血浆中4-氯-2-氟-3-甲氧基苯硼酸及其毒代动力学研究

目的建立一种快速灵敏的高效液相色谱串联质谱法(LC-MS/MS)用于大鼠血浆中4-氯-2-氟-3-甲氧基苯硼酸(4-chloro-2-fluoro-3-methoxybenzeneboronic acid,PBA)的测定,并进行PBA的毒代动力学研究。方法观察SD大鼠分别灌胃及静脉注射染毒不同剂量PBA后血浆中PBA的浓度变化。采用内标法进行定量分析,获得血浆中PBA的浓度,并采用DAS药动学软件拟合主要动力学参数AUC、Cmax、Tmax、T1/2等。结果血浆中PBA提取回收率为88.8%~94.4%,日间精密度为6.4%~8.9%,日内精密度为3.9%~5.9%,准确度为97.8%~105.5%。PBA的线性范围为20~2 500 ng·m L-1,对照品曲线的相关系数r>0.99。PBA的定量下限为20 ng·m L-1(RSD=9.67%,n=5)。结论该方法能成功应用于PBA在大鼠体内的血浆毒代动力学。PBA在大鼠体内的暴露水平未随着染毒剂量的增加而线性增加,表明PBA在大鼠体内的吸收呈现饱和性。