5-取代-4-氨基-3-巯基-1,2,4-三唑衍生物的应用进展

5-取代-4-氨基-3-巯基-1,2,4-三唑是一类重要的五元杂环化合物,由于分子中含有巯基和伯胺基两个活性基团,既可以单个基团参与反应生成N-或S-取代产物,又可以同时发生反应生成稠杂环化合物。由其衍生而来的化合物具有广泛的生物活性,在抗菌、抗肿瘤、抗结核、抗炎镇痛、酶抑制剂、荧光探针等方面都表现出优异的性能。综述了近年来5-取代-4-氨基-3-巯基-1,2,4-三唑衍生物在医学、农业及材料领域的应用,为今后进一步研究、开发此类化合物提供参考。

4-苯基丁酸通过核转录因子-κB通路减轻滋养细胞内质网应激

目的探讨4-苯基丁酸(4-PBA)减轻内质网应激的信号通路。方法采用永生化的滋养细胞株HTR-8/Svneo为研究对象,建立内质网应激模型,加入4-苯基丁酸进行培养后,采用蛋白免疫印迹法比较质网应激特异性分子GRP78、蛋白激酶R样内质网激酶(PERK)、C/EBP同源蛋白(CHOP)的表达。同样的方法检测核转录因子(NF)-κB,caspase-3,B淋巴细胞瘤-2基因(Bcl-2)的表达。结果随着4-PBA浓度增加,内质网应激特征蛋白的表达量下降,各不同浓度之间表达量相比较,差异具有统计学意义。培养基中加入不同浓度的4-PBA进行培养后检测NF-κB的表达量随着4-PBA浓度的增加,NF-κB的表达量下降,差异具有统计学意义。结论4-苯基丁酸通过NF-κB通路减轻滋养细胞内质网应激。

吡唑醚菌酯关键中间体1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇的合成工艺研究

1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇是甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂吡唑醚菌酯的关键中间体。以对氯苯胺为原料,采用动态管连续法合成对氯苯肼盐酸盐,与丙烯酸乙酯环化反应得到中间体1-(4-氯苯基)-3-吡唑酮,然后用双氧水低温光催化连续氧化得到1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇,对不同反应条件下的实验结果进行了分析,优化反应条件为:重氮化物料停留时间为40 min、反应温度5℃、搅拌速率150 r/min,环合反应温度为60℃,在UVA光源下进行氧化反应,产品总收率大于88.0%,纯度大于98.0%。该方法重氮化反应和氧化反应本质安全,原材料价廉易得,产品收率和纯度高,操作简单,适合于工业化生产。

(E)-4-(3,5-二溴-4-羟基苯亚甲基氨基)-2,3-二甲基-1-苯基-1,2-二氢吡唑-5-酮的合成与表征

采用3,5-二溴-4-羟基苯乙醛与4-氨基安替比林以甲醇作为溶剂通过缩合反应合成了(E)-4-(3,5-二溴-4-羟基苯亚甲基氨基)-2,3-二甲基-1-苯基-1,2-二氢吡唑-5-酮。对所生成化合物采用乙醇进行结晶,5 d后获得浅黄色的晶体,其结构经X-射线单晶衍射表征,属单斜晶系,P21/c空间群,晶胞参数a=12.0197(11),b=10.8239(10),c=13.3921(12),β=94.870(2)°,V=1736.0(3)3,Z=4,D x=1.780 mg·m-3,θ=2.4~25.5°,μ=4.69 mm-1,T=295(2)K,利用傅里叶变换红外光谱仪得到产物的红外光谱图。

基于微通道技术合成2-氨基-5-氟-3',4'-二氯联苯

2-氨基-5-氟-3',4'-二氯联苯是琥珀酸脱氢酶抑制剂(SDHI)类杀菌剂—联苯吡菌胺的重要中间体。基于微通道技术,以3,4-二氯苯胺为原料,经重氮化、中和、与对氟苯胺偶联得到2-氨基-5-氟-3',4'-二氯联苯。系统考察了影响重氮化、中和、偶联3步对反应的影响,并得出优化条件:盐酸与3,4-二氯苯胺当量6:1,亚硝酸钠与3,4-二氯苯胺当量1.1︰1,成盐反应温度60℃,重氮反应温度25℃,氢氧化钠当量6.5︰1,中和温度25℃,偶联最佳温度120℃,对氟苯胺当量10︰1。在此优化条件下合成2-氨基-5-氟-3',4'-二氯联苯粗品含量85%,精制后含量可以达到98.5%,2步总收率65%。

4-氨基-3,7-双(1H-四唑-5-基)-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,2,4]三嗪(DTTA)的晶体结构和热稳定性

为深入研究新型含能材料4-氨基-3,7-双(1H-四唑-5-基)-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,2,4]三嗪(DTTA)的相关性能。采用核磁共振谱(1H NMR、13C NMR)、红外光谱(IR)、高分辨质谱(HRMS)和X-射线单晶衍射仪等分析仪器对化合物的结构进行了表征。通过溶剂挥发的方式,在DMSO溶液中得到了DTTA的溶剂化物DTTA·2DMSO的晶体结构。结果表明:DTTA·2DMSO属于单斜晶系,空间群为P 21/n,a=4.630 2(5)?,b=23.278(3)?,c=17.069(2)?,140 K时晶体密度ρ=1.561 g·cm-3。测得其25℃下的粉末密度ρ=1.811 g·cm-3。采用Hirshfeld表面对晶体中各种近相互作用进行了分析,晶体内占主导地位的是N…H&H…N作用,占比高达52.4%。采用热重及差示扫描量热仪联用(TG-DSC)研究了DTTA的热分解性能,分解峰温为287℃。对DTTA的理论爆轰性能进行了研究,计算爆速为8 419 m·s-1,计算爆压为24.8 GPa。采用BAM感度测试仪测试了其冲击感度为24 J,摩擦感度大于360 N。用Kissinger法与Ozawa法分别计算了其活化能EK为200.25 kJ·mol-1,r为0.99,EO为199.38 kJ·mol-1,r为0.99。DTTA的综合性能较优异,可以作为一种有潜力的高能量密度炸药使用。

聚(3-羟基丁酸酯-4-羟基丁酸酯)/聚乳酸纤维的制备及其性能

聚(3-羟基丁酸酯-4-羟基丁酸酯)(P34HB)是极具前景的生物基可降解材料,但结晶慢且加工黏度大等因素使其难以直接熔纺制备纤维。左旋聚乳酸(PLLA)与P34HB化学结构相似,加工温度接近,与P34HB具有协同增强作用。采用熔融纺丝法制备P34HB含量为30%的P34HB/PLLA纤维,研究纤维的力学性能、热稳定性能以及结晶性能。结果发现,2000 m/min的卷绕速率下制备的P34HB/PLLA预牵伸纤维(POY)经1.40、1.75倍牵伸和定形后得到的全牵伸纤维(FDY-1和FDY-2)的断裂强度分别为1.66、2.29 cN/dtex,断裂伸长率分别为33.3%、28.8%;差示扫描量热仪(DSC)测试结果显示,POY、FDY-1、FDY-2结晶度分别为62.51%、62.05%、61.36%;XRD衍射仪测试结果也表明POY的结晶度与FDY结晶度相近,这表明在POY成形过程中,纤维中的结晶已经接近完成,P34HB提高了PLLA结晶效率。

受阻胺光稳定剂3-苯基丙烯酸(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)酯的合成研究

以3-苯基丙烯酸甲酯、2,2,6,6-四甲基-4-羟基哌啶为原料,在溶剂和催化剂的作用下合成了3-苯基丙烯酸(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)酯。考察了反应时间、溶剂类型及用量、催化剂种类及用量、原料配比等对产品收率的影响。结果表明,优化工艺条件为:以钛酸四丁酯为催化剂,石油醚为溶剂,n(3-苯基丙烯酸甲酯)∶n(2,2,6,6-四甲基-4-羟基哌啶)∶n(石油醚)∶n(钛酸四丁酯)为1∶1.15∶2.47∶0.05,反应温度为120~125℃,反应时间8 h,此条件下产品收率达96.09%。

探索性有机化学实验教学——以2-氨基-5-乙基-1,3,4-噻二唑的合成为例

有机化学实验是制药工程专业重要的基础课之一,既是对有机化学理论课的补充,又是学习药学专业课的基础。本文以氨基硫脲和丙醛为原料,通过改变溶剂、氧化剂种类、反应温度、反应时间及反应物投料比筛选出最优反应条件,从而提高2-氨基-5-乙基-1,3,4-噻二唑的产率。通过本次实验,不仅有利于学生巩固理论知识,提高实验动手能力,培养学生热爱化学,热爱科研,激发探索性思维具有重要的作用。

气相色谱法测定黄芪中2,2-双(4-氯苯基)-1,1-二氯乙烯

建立一种气相色谱条件下有机氯农药残留2,2-双(4-氯苯基)-1,1-二氯乙烯(p,p′-DDE)的检测分析方法.收集8批黄芪样品,采用分析柱、验证柱和加标试验进行分析,通过质谱方法验证干扰物质,在GC-63Ni-ECD条件下成功实现干扰物质的分离和目标成分的测定.p,p′-DDE在1.06~106.09 ng/mL范围的线性关系良好(R=0.9996),阴性样品的回收率为81.31%~88.27%,阳性样品的回收率为75.81%~79.94%.阴性样品的加标溶液在24 h内稳定性良好(相对标准偏差≤3.21%).该方法的检出限为0.21μg/kg,定量限为0.71μg/kg.结果表明,黄芪中存在干扰p,p′-DDE测定的物质,检测过程中应予以高度关注.该检测方法准确、可靠、成本低,可用于黄芪中有机氯农药残留p,p′-DDE的测定.

达罗他胺中间体2-氯-4(1 H-吡唑-3-基)苯甲腈的合成工艺

2-氯-4(1H-吡唑-3-基)苯甲腈是抗前列腺癌新药达罗他胺的重要中间体片段。本文以4-溴-2-氯苯甲腈和1-(2-四氢吡喃基)-1 H-吡唑-5-硼酸频哪酯为原料,经Suzuki偶联和水解脱保护两步反应,在50 g反应规模时,以大于95%的总收率和大于99%的纯度得到2-氯-4(1H-吡唑-3-基)苯甲腈。该反应原料安全易得,产物分离简单,反应收率和产物纯度高,特别是第一步Suzuki偶联反应母液可循环套用,节约了Pd催化剂和生产成本,适合工业化生产。

4-苯基丁酸钠盐抑制肝组织凋亡减轻脓毒症肝损伤的机制研究

目的探讨4-苯基丁酸钠盐(4-PBA)对脓毒症小鼠肝损伤的保护作用及其信号机制.方法小鼠随机分为3组:假手术组(Sham组)、脓毒症组小鼠(模型组,LPS组)及实验组小鼠(治疗组,LPS+4-PBA组),每组5只.LPS术后24 h,分别观察各组小鼠一般情况、脓毒症严重程度评分、肝功能、肝组织炎症指标、细胞凋亡程度.Western blot检测各组小鼠肝组织凋亡相关蛋白Bax、Bcl-2和内质网应激相关蛋白ATF4、CHOP的表达水平.结果LPS组和LPS+4-PBA组小鼠脓毒症严重程度评分明显高于Sham组,LPS+4-PBA组低于LPS组(P<0.05).LPS组丙氨酸氨基转移酶[ALT,(395.10±93.08)IU/L]、天冬氨酸氨基转移酶[AST,(625.50±63.68)IU/L]、凋亡指数(0.0209±0.0041),IL-6(9406±6740)、TNF-α(822.30±229.10)及IL-1β(10.58±0.14),均明显高于Sham组,差异有统计学意义(P<0.05);而给予4-PBA后,脓毒症小鼠的上述指标均明显降低,且差异均有统计学意义(P<0.05).各组小鼠肝组织内相关蛋白的凋亡水平结果显示,预先给予4-PBA后可显著降低凋亡相关蛋白caspase-3的表达,检测内质网应激通路相关蛋白表达结果显示,预先给予4-PBA可显著减低脓毒症小鼠肝组织内内质网应激通路相关蛋白ATF-4及CHOP的表达.结论4-PBA可通过抑制ATF-4/CHOP信号通路抑制脓毒症小鼠肝组织的凋亡,进而减轻脓毒症肝损伤.

3-氯-4-氟苯胺的合成及其应用

3-氯4-氟苯胺作为氟哌酸、西他沙星、阿法替尼等药物的重要的合成原料,其需求及生产规模逐年增加。介绍了3-氯4-氟苯胺的合成技术的进展,对其应用前景、合成路线、具体步骤的用料、反应进度差异进行了例举,对医药农药中间体3-氯-4-氟苯胺的合成分类进行了叙述。针对不同原料、合成措施及实验方法的优缺点等进行了总结,为后续实验探究提供参考。

手性中间体(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯制备工艺改进

开发了一种绿色环保的阿托伐他汀手性中间体(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的制备工艺。该工艺采用双固定化酶法合成,以4-氯乙酰乙酯为起始原料,先用ADH酶还原生成(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯,然后在脱卤酶的催化下与氰化钠反应制得(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯。该制备工艺简单反应条件温和,原子经济性高,其总收率可达到85%以上。

(3R,4R)-N,4-二甲基-1-(苯基甲基)-3-哌啶胺盐酸盐的制备

以a-乙酰-γ-丁内酯为起始原料与碘甲烷反应合成化合物II;化合物II与氢溴酸反应水解溴代化合物III;化合物III再与溴素反应得到二溴代产物IV;化合物IV与苄胺关环得到化合物V;化合物V在转氨酶作用下,甲胺作为氨源,得到ee值99.5%以上的化合物I。考察催化剂、酶催化剂、物质的量比、反应温度对反应的影响,考察氢溴酸、溴素的回收利用情况。结果表明:化合物II的最佳工艺条件为碳酸钠为催化剂,碘甲烷为甲基化试剂,化合物III的最佳工艺条件氢溴酸既做反应试剂同时也作为溶剂;化合物IV最佳工艺条件酸性条件下溴素溴代得到二溴产物;化合物V的最佳工艺条件是与苄胺直接反应得到产物;化合物I的最佳工艺条件是常温下酶转化得到手性产品。

一种合成4-亚苄基-3-甲基-1-苯基吡唑啉酮的新方法

4-亚苄基-3-甲基-1-苯基吡唑啉酮是一种重要的合成子,合成4-亚苄基-3-甲基-1-苯基吡唑啉酮的方法较多,但反应条件较为苛刻。本文用苯并噻唑亚胺与吡唑酮进行反应,合成了4-亚苄基-3-甲基-1-苯基吡唑啉酮,收率高达96%,并进行了普适性研究,均能以较好的收率得到目标产物。

对二氯苯和N-甲基-4-氨基丁酸钠的反应动力学

为了探究对二氯苯(DCB)与N-甲基-4-氨基丁酸钠(SMAB)的反应对聚苯硫醚(PPS)聚合反应的影响,采用动力学方法研究PPS聚合条件下DCB与SMAB的反应。通过分析反应网络、简化反应过程,建立产物N,N′-二甲基-N,N′-(1,4-亚苯基)-4,4′-二氨基二丁酸钠、N,N′-二甲基-N,N′-(1,3-亚苯基)-4,4′-二氨基二丁酸钠(均记为d-SPMAB)、N-甲基-N-(3-氯苯基)-4-氨基丁酸钠(m-SCMAB)、N-甲基-N-(4-氯苯基)-4-氨基丁酸钠(p-SCMAB)和对氯苯酚钠(p-SCP)的生成反应动力学模型;根据质量作用定律、采用稳态假设,推导出各产物的生成反应动力学方程,并运用实验数据进行线性拟合。结果表明:产物d-SPMAB、m-SCMAB、p-SCMAB和p-SCP的生成反应表观活化能分别为168.8、154.5、120.3和131.6 kJ·mol^(-1);增大SMAB与DCB物质的量比可以加快反应,但不改变反应机理;水有利于DCB的水解反应,但溶剂化作用会阻碍DCB与SMAB的取代反应。

4-苯基-3-硫代氨基脲对氟离子的识别作用研究

利用紫外-可见吸收光谱探究了4-苯基-3-硫代氨基脲对F^(-),Cl^(-),Br^(-)及I^(-)的识别作用,实验结果证明,在这四种阴离子中,受体分子只对F^(-)的响应有较好选择性,并对络合常数及拟合系数进行了计算。根据在纯DMSO及其水溶液中的识别规律,得出受体分子与客体阴离子通过氢键作用方式相互结合。当F^(-)浓度为受体浓度10倍时,溶液颜色由无色迅速变为蓝绿色,因此可用该受体裸眼检测F^(-)的存在。

可见光下g-C_(3)N_(4)催化诱导C(sp^(2))-H芳基化喹喔啉-2(1H)-酮

建立了一种有效且简单的可见光诱导的g-C_(3)N_(4)催化的喹喔啉-2(1H)-酮的芳基化反应。该反应以乙腈为溶剂,K_(2)S_(2)O_(8)为氧化剂,具有反应条件温和、环境友好和官能团耐受性好等优点。该策略提供了一种简单的操作方法,可以获得各种中等到良好产率的3-苯基喹喔啉-2(1H)-酮化合物,最高产率达77%。

3-甲基-1-戊烯-4-炔-3-醇合成工艺的改进

以液氨和金属钙为原料通过氨基化制得氨基钙,经炔化得到乙炔钙,乙炔钙再与甲基乙烯酮反应制得乙炔醇钙盐,经水解、挥发氨、水蒸气蒸馏、萃取、回收溶剂、粗馏、精馏制得3-甲基-1-戊烯-4-炔-3-醇。考察金属试剂、催化剂硝酸高铁投入量、阻聚剂和萃取剂对合成及产物的影响。结果表明,选用金属钙作为金属试剂,催化剂硝酸高铁投入量为金属钙质量的0.8%,改性复合阻聚剂和CH2Cl2萃取剂较为合适。该工艺合成路线得到的3-甲基-1-戊烯-4-炔-3-醇纯度达98%以上,物质的量收率71.0%。