(2S,3S)-N-苄氧羰基-4-苯基-3-氨基-1-氯-2-丁醇的合成与结构表征

以天然产物中提取的L-苯丙氨酸为原料,经氨基保护、重氮化反应、氯化和还原反应后合成了(2S,3S)-N-苄氧羰基-4-苯基-3-氨基-1-氯-2-丁醇。并以高效液相色谱-质谱联用技术、单晶X射线衍射等方法对产品进行了分析和结构表征。

4-氨基-1-丁醇的合成研究

使用四丁基溴化铵为相转移催化剂,以4-氯-1-丁醇作为起始原料,与邻苯二甲酰亚胺钾盐反应制备N-(4-羟基丁基)邻苯二甲酰亚胺(中间产物),中间产物在氢氧化钠的作用下水解得到4-氨基-1-丁醇。通过高分辨质谱、核磁共振谱等对中间产物和产品进行了测定和结构表征。考察了反应溶剂、4-氯-1-丁醇与邻苯二甲酰亚胺钾盐摩尔比、反应温度、反应时间、四丁基溴化铵与邻苯二甲酰亚胺钾盐摩尔比对中间产物收率的影响,优化反应条件之后4-氨基-1-丁醇最佳的总收率为77. 2%。此工艺路线具有合成方法简便、反应条件温和、产品收率高等优点,可以进行工业放大。

甲磺酸伏美替尼中间体AST 2815中4个基因毒性杂质检测

目的:通过中间体检测的控制策略,建立甲磺酸伏美替尼关键中间体N^(2)-(2-(二甲胺基)乙基-N^(2)-甲基-N^(5)-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2,3,5-三胺(AST 2815)质量标准中氯甲烷、氯乙烷、乙酰胺、4-氯-1-丁醇4个基因毒性杂质的检测方法,从而降低在终产品中的残留风险。方法:建立气相色谱-氢火焰离子化检测器(GC-FID)法,同时检测甲磺酸伏美替尼关键中间体AST 2815中氯甲烷、氯乙烷、乙酰胺3个基因毒性杂质;建立气相色谱-串联质谱(GC-MS/MS)法,检测AST 2815中的4-氯-1-丁醇。结果:氯甲烷、氯乙烷、乙酰胺、4-氯-1-丁醇分别在5.246~104.9、5.228~104.6、2.034~40.68、0.01605~0.3211μg·mL^(-1)浓度范围内,峰面积与质量浓度线性关系良好,r均大于0.999;方法定量限分别为0.016%、0.016%、0.041%、0.000054%;方法检测限分别为0.0052%、0.0052%、0.020%、0.000018%;平均回收率(n=9)分别为92.8%、95.0%、98.6%、95.1%,RSD(n=9)分别为2.9%、1.4%、3.3%、5.4%;6批样品中4个基因毒性杂质均未检出。结论:方法操作简单,准确可靠,专属性强,灵敏度满足拟定限度,可用于甲磺酸伏美替尼关键中间体AST 2815中4个基因毒性杂质的检测,也可为其他药物中该类基因毒性杂质的痕量分析提供参考。

抗HIV蛋白酶抑制剂安普那韦的合成

建立了一条合成抗HIV蛋白酶抑制剂Amprenavir(安普那韦)的路线。以(2S,3R)-N-苄氧羰基-3-氨基-1-氯-4-苯基-2-丁醇为起始原料,经过环氧化、开环取代、胺的酰化、催化氢解还原、胺解等五步反应生成最终产物安普那韦。主要特点在于采用催化氢解还原法,将脱除苄氧羰基保护基和硝基还原成氨基一步完成,使工艺更简单。